Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
3.3. Половая система 2

Для характеристики зрелости половой системы особое значение имеет наличие циркадианных ритмов. Как известно, зрелая мужская половая система характеризуется ночным пиком секреции ЛГ и подъемом уровня тестостерона ранним утром. Достоверных данных о циркадианных ритмах половых гормонов у детей препубертатного возраста нет. Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) приводят собственные наблюдения ритмичности секреции половых гормонов у мальчиков в возрасте 8—9 лет, не имевших клинических признаков пубертата. У части обследованных детей авторы обнаружили отчетливую суточную ритмичность секреции ЛГ и тестостерона, напоминающую циркадианные ритмы у подростков пубертатного возраста, но отличающуюся меньшей величиной амплитуды. Эти данные указывают на то, что половая система у мальчиков препубертатного возраста лишена той инертности, на которую указывали многие авторы. Повышение продукции тестостерона, осуществляемое под контролем ЛГ, играет важную роль в подготовке вступления организма в завершающую фазу полового развития — пубертат.

В течение пубертата происходит созревание полового аппарата и организм достигает репродуктивной зрелости. Особая роль в развитии полового аппарата и становлении репродуктивной функции организма принадлежит половым гормонам. Активизации гормональной функции семенников предшествует повышение продукции гонадотропинов гипофизом. Данные о сроках включения гонадотропинов в регуляцию гормональной функции гонад противоречивы. С развитием половой зрелости в крови начинает увеличиваться концентрация ЛГ и ФСГ. Средний возра,ст, при котором происходит их повышение, составляет соответственно 10,9 и 9,8 лет у девочек и 12 и 11,5 лет у мальчиков [Burr I. et al., 1970; August С. et al., 1972].

Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) достоверное увеличение концентрации ФСГ у мальчиков отметили в 11-лет -нем возрасте, тогда как повышение уровня ЛГ обнаружено только в возрасте 14 лет. Повышение концентрации ФСГ в крови мальчиков на более ранних стадиях пубертата имеет большое физиологическое значение. Воздействуя на эпителиальные и половые клетки гонад, ФСГ оказывает морфогенетический эффект на развитие извитых семенных канальцев и стромы яичек, что сопровождается достоверным увеличением размеров яичек до появления вторичных половых признаков.

У мальчиков в 14-летнем возрасте происходит существенный подъем уровня ЛГ и второе повышение концентрации ФСГ в крови. Возможно, с этого возраста наступает заключительная фаза развития — созревание репродуктивных органов и развитие вторичных половых признаков. Концентрация тестостерона в крови мальчиков после 14 лет прогрессивно увеличивается и в 17—18-летнем возрасте достигает уровня, характерного для взрослого организма. Таким образом, синхронно с увеличением продукции ЛГ происходит повышение концентрации тестостерона. Как было отмечено, повышение уровня ФСГ в крови детей происходит раньше, чем ЛГ. При этом следует отметить, что если уровень ЛГ, достигнув величин, свойственных взрослому организму, в 14-летнем возрасте, далее не меняется (продукция тестостерона даже в 17 лет остается ниже, чем у взрослых мужчин), то концентрация ФСГ продолжает постепенно увеличиваться до 13—16 лет. У мальчиков старше 14 лет изменяется спектр секреции андрогенов. В период полового созревания семенники сек-ретируют, помимо тестостерона, его 5а-редуцированные производные и главным образом 5а-дигидротестостерон, тогда как в допубертатном возрасте преобладает секреция андростендиона и его производных. Увеличение соотношения тестостерон/эпитестостерон в прльзу тестостерона также свидетельствует о созревании гормональной функции яичек. Секреция эпитестостерона с возрастом увеличивается и у детей препубертатного возраста преобладает над секрецией тестостерона. Однако при наступлении пубертата так же, как и у взрослых мужчин, доминирует секреция тестостерона. В частности, усиление экскреции с мочой тестостерона по сравнению с эпитестостероном отчетливо выражено у 14-летних мальчиков. Семенники мальчиков пубертатного возраста, а также взрослых мужчин, помимо андрогенов, секретируют эстрогены. Например, в возрасте 11 лет было выявлено увеличение концентрации эстрадиола в крови по сравнению с предыдущими возрастными группами [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984], причем концентрация эстрадиола была достоверно выше таковой у девочек того же возраста. Повышение уровня эстрадиола в крови мальчиков по времени совпадает с повышением уровня ФСГ в крови. Вероятно, одной из основных физиологических функций усиления секреции ФСГ у мальчиков в период раннего пубертата является стимуляция секреции эстрогенов. Высокая концентрация эстрогенов наряду с андрогенами в пубертате у мальчиков — одно из важных и необходимых условий для созревания гипоталамических структур и завершения полового развития.

Таким образом, начальная активность гонад относится к плодному периоду, в течение которого андрогены обеспечивают половую дифференцировку центральных нервных структур и половых органов. Во второй половине внутриутробного развития происходит некоторый спад активности системы гипофиз — гонады, и к рождению ребенка продукция андрогенов поддерживается в основном надпочечниками. Однако уже в первые месяцы постнатальной жизни происходит повышение гонадотропной функции гипофиза и гормональной активности семенников, которое продолжается в течение первого полугодия. Затем до 6—7-летнего возраста функция данной системы вновь понижается, что связано с низкой чувствительностью семенников к действию гонадотропных гормонов и высокой восприимчивостью гипоталамуса к половым стероидам. Изменение этой чувствительности, вероятно, и является ведущим фактором «запуска» пубертата. Большая роль в этом процессе принадлежит андрогенам надпочечникового происхождения.

В период адренархе (6—7 лет) надпочечниковые андрогены обеспечивают стимуляцию половой системы, приводящей к созреванию половых центров ЦНС. Первые признаки активации функции семенников у мальчиков выявлены в возрасте 8—10 лет, что в дальнейшем оказывает влияние на развитие взаимоотношений гипофиза и гонад и на некоторые антропометрические показатели. Однако высокая чувствительность гипоталамуса к половым стероидам в этот период еще сдерживает наступление пубертата, и происходит очередной спад активности половой системы. Пик функциональной активности гипоталамо-ги-пофизарного комплекса наступает в период полового созревания. Снижается чувствительность гипоталамических структур к ингибирующему влиянию половых стероидов, что приводит к активации гонадотропной функции гипофиза. Повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови сопровождается значительным увеличением количества рецепторов к гонадотропным гормонам в гонадах и как следствие активацией гормональной функции семенников. Начинается резкий пубертатный подъем секреции тестостерона. Последний наряду с СТГ способствует завершению физического и полового созревания мальчиков к концу пубертата.

Процесс пубертата у девочек сопровождается сложными перестройками не только в эндокринной системе, но и в физическом статусе, которые завершаются развитием вторичных половых признаков и становлением менструального цикла. С начала пубертатного возраста у здоровых девочек прогрессивно нарастает продукция гонадотропинов с преобладанием ФСГ. Это стимулирует образование фолликулов в яичниках и продукцию ими эстрогенов. С 11— 12 лет начинает формироваться циклический тип секреции гонадотропинов в кровь, что приводит к развитию первой менструации — менархе. Средний возраст наступления менархе варьирует в значительных пределах ' (10— 15 лет) и зависит от социальных и географических факторов, национальных особенностей. Однако наступление менархе не знаменует собой начало периодической (месячной) цикличности функционирования половой системы у девочек. Даже к концу пубертатного возраста, когда циклический характер деятельности половой системы в основном завершается и обеспечивается установлением двухфазного полового цикла, имеет место недостаточность функциональной активности желтого тела [Бодяжина В. И. и др., 1971; Кононенко Т. А. и др., 1981].

Таким образом, процесс полового созревания у девочек можно разделить на два этапа [Минкина А. И. и др.,

1980]. Первый этап (ранний пубертат) характеризуется повышением в крови концентрации ФСГ и ЛГ и изменением чувствительности механизма отрицательной обратной связи взаимодействия гонадотропинов и половых стероидов. Со вторым этапом (от середины до конца пубертата) связано формирование положительной обратной связи, отражающей завершение половой дифференцировки гипоталамуса и становление центральных механизмов регуляции репродуктивной функции, окончательное закрепление полового цикла. Появление суточной ритмичности секреции гонадотропинов и половых гормонов служит одним из ранних признаков наступления пубертата. Как мы отмечали, ритмическая секреция половых гормонов обнаружена у мальчиков до появления признаков полового созревания. Между тем во многих исследованиях не обнаружили циркадианных ритмов колебаний уровня ЛГ в крови у детей до 9-летнего возраста [Boyar R. et al., 1974; Johanson A., 1974; Chipman J. et al., 1982]. Появление циркадианного ритма ЛГ приходится на поздний препубертат [Penny R. et al., 1977; Jakacki R. et al., 1982] и, вероятно, знаменует собой начало полового созревания — пубертата. Устойчивость ритмов повышается с увеличением стадии полового развития. Вначале появляется ритмическая секреция ЛГ с пиком в ночное время. В период препубертата ночные подъемы уровня ЛГ становятся более выраженными. Вместе с тем ряд авторов отрицают зависимость формирования указанных ритмов секреции ЛГ от стадии полового развития, так как подъем уровня ЛГ был одинаково выражен как в препубертатном, так и в пубертатном возрасте [Малеева А. П., Миланов С. X., 1980; Aschoff J., 1978].

Периодичность секреции ФСГ в течение суток у мальчиков выявлена также в сравнительно раннем возрасте — 8—10 лет [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984]. Если ритмичность секреции ФСГ у мальчиков не вызывает сомнений, то сведения об акрофазе ритма противоречивы. J. Dunn (1974) определил максимальный уровень ФСГ в крови в 14.00, тогда как Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) отмечают ночной пик секреции гормона. Созревание половой системы характеризуется не только увеличением секреции половых стероидов, но и появлением - все более четких суточных колебаний гормональной активности гонад. Циркадианный ритм секреции половых стероидов имеет место у детей обоего пола уже на стадии позднего препубертата. Во всяком случае у детей в возрасте до 11 лет уровни тестостерона, эстрадиола, ДГЭА-сульфата в течение суток не изменялись [Jakacki R. et al., 1982]. Суточные-ритмы секреции тестостерона и эстрадиола близки и имеют максимум подъема в 06.00—08.00 [Скородок Л. М., Савченко^ О. Н., 1984; Faiman С., Winter J., 1971]. Характерно, что у девочек амплитуда секреции эстрадиола становится максимальной на поздних стадиях полового развития, а у мальчиков — в 10—13 лет. Однако па последующих стадиях пубертата циркадианный ритм колебаний уровня эстрадиола в крови нивелируется, а тестостерона стабилизируется. Очевидно, у девочек роль эстрогенов увеличивается по мере полового развития, тогда как у мальчиков эстрогены играют существенную роль именно в раннем пубертате, включаясь в общий механизм «запуска» полового созревания, в котором определяющим моментом является их воздействие на гипоталамус. Найдены убедительные доказательства ведущей роли эстрогенов в формировании нейронных систем гипоталамуса, ответственных за регуляцию гонадотропной функции гипофиза. Этот процесс начинается в период половой дифференци-ровки мозга и завершается в пубертатном возрасте. При этом эстрогены являются эффективными стимуляторами секреции гонадолиберинов как у девочек, так и у мальчиков. Широко обсуждается роль андрогенов в созревании гонадостата. В этом плане особое значение придается стадии адренархе (возраст 6—7 лет), во время которой надпочечники активно продуцируют гормоны со слабым андрогенным эффектом. Вместе с тем известны случаи преждевременного полового созревания детей (до 6 лет) без предшествующего подъема уровня андрогенов надпочечникового происхождения. Наиболее вероятной причиной, обусловливающей начало полового развития, является изменение чувствительности различных звеньев системы гипоталамус— гипофиз — гонады на стимулирующее или угнетающее действие гонадолиберинов, гонадотропинов и половых стероидов. Появление циркадианных ритмов секреции половых стероидов в позднем препубертате может быть, с одной стороны, внешним проявлением начала полового созревания, с другой — «пусковым» механизмом, вероятной причиной изменения тканевой чувствительности звеньев половой системы на действие половых гормонов.

В. Saxena и соавт. (1968), определяя уровень ЛГ в крови у 3 здоровых мужчин с интервалом в 4 ч в течение суток, выявили, что утром концентрация гормона выше, чем вечером. Через год эти же авторы подтвердили свои наблюдения (максимальная концентрация в 08.00, а минимальная в 16.00), но уже на 13 здоровых добровольцах [Saxena В. et al., 1969]. Однако это исследование, как и более раннее, они провели с таким же 4-часовым интервалом. Между тем в последующих исследованиях аналогичного плана при использовании более частых взятий крови (от 30 мин до 2 ч) это заключение не было подтверждено [Fainman С., Winter J., 1971; Bodenheimer В. et al., 1972]. В этих и других работах было показано, что амплитуда и частота пиков концентрации ЛГ в крови не отличаются в течение суток [Krieger D. et al., 1972; Yen S. et al., 1974; Miyatake A. et al., 1980]. Кроме того, среднесуточный уро-

вень гормона (мезор) существенно не изменялся. Аналогичные изменения были отмечены и при изучении суточной динамики концентрации ФСГ: при редких пробах — очевидный циркадианный ритм (максимум в 05.00—08.00 и минимум в промежутке между 16.00 и 24.00), учащение взятия проб крови для анализа сопровождалось утратой циркадианного ритма уровня ФСГ в крови.

В отношении суточной периодичности концентрации те-, стостерона в крови в большинстве случаев получены данные, свидетельствующие о четком циркадианном ритме секреции этого гормона с максимумом ранним утром и минимальной концентрацией вечером. Эти данные были получены как при дробном заборе крови (с различной частотой), так и при постоянном. Среднесуточная концентрация тестостерона в крови в ночное время значительно выше, чем в период бодрствования. R. Rubin и соавт. (1975), анализируя временные взаимоотношения Л Г и тестостерона, обнаружили, что между пиками концентрации этих гормонов в течение ночи существует тесная связь: повышение концентрации тестостерона следует за подъемом уровня ЛГ с временным интервалом ~ 60 мин. Ночное повышение концентрации тестостерона связывают с активизацией гормональной функции семенников, которое, как полагают, является следствием увеличения чувствительности клеток Лейдига к ЛГ [Judd Н. et al., 1974].

Проведенное нами определение суточных ритмов ФСГ и ЛГ у двух групп здоровых мужчин — в условиях стацио-

12

8


4


2


'срог

ЛС


01----I_I_I_I -    1.

Рис. 10. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мк/МЕ/мл) (1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у здоровых мужчин в условиях стационара,


Рис. 11. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мкМЕ/мл) (1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у студентов.

Рис. 12. Суточная динамика концентрации в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) у 15-летнего мальчика [Weitzman Е., Heilman L., 1983].

нара (рис. 10) и у студентов (рис. 11) — еще раз убедило нас, что клинические условия с четким режимом сна и бодрствования являются наиболее оптимальными для получения достоверной информации. У мужчин-добровольцев отмечен ночной подъем концентрации гонадотропинов, у студентов же содержание гормонов в крови остается стабильным в течение суток. В ряде лабораторий были проведены исследования циркадианного ритма ЛГ у лиц различных возрастных групп, в том числе у молодых здоровых мужчин, мальчиков и девочек пубертатного и препубертатного возраста, а также у здоровых молодых женщин в разные фазы менструального цикла. Аналогичные исследо-

5

0



Рис. 13. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 10,5 лет. Зависимый от сна подъем уровня гормонов отсутствует. По оси ординат концентрация ЛГ (в мкМЕ/мл) и тестостерона (в нг/мл) [Judd Н. et al., 1977].


вания были предприняты и нами. Однако и мы не обнаружили существенных колебаний ЛГ в течение 24 ч, хотя в фазу сна уровень ЛГ был всегда несколько выше. Между тем у юношей 15-летнего возраста, равно как и у девочек пубертатного возраста отмечен явный подъем ЛГ во время сна (рис. 12). Показательно, что у мальчиков в препубертатном возрасте (6—11 лет) не обнаружено увеличения

18.00    24 0 0    06.0018.00    24.00    06.00

Рис. 14. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 13,7 лет. Показано зависимое от сна увеличение концентрации гормонов в течение обеих ночей [Judd Н. et al., 1977].


концентрации ЛГ в фазу сна в отличие от половозрелых юношей (рис. 13, 14). Циркадианный ритм у них напоминает таковой у взрослых мужчин, только на более низком уровне, что, вероятно, связано с формированием центральных механизмов регуляции (моноамины, опиатные пептиды и др.), гонадотропин-рилизинг-гормонами, в том числе формированием функциональных отношений между различными структурами ЦНС, определяющими циркадианные ритмы организма, включая прежде всего кору большого мозга, ее функциональные связи с подкорковыми структурами, гипоталамусом, стриоамигдалярным комплексом, органами чувств и др.

Динамика секреции ЛГ в различные фазы менструального цикла хорошо изучена, и ниже подробнее рассматриваются эти. данные. Здесь же мы представим динамику суточного ритма концентрации ЛГ в крови в фолликулино-вую фазу менструального цикла. На рис. 15 показана динамика циркадианного ритма содержания ЛГ у молодой женщины в раннюю фолликулиновую фазу. Обнаружено 10—15 эпизодов подъема уровня гормона. Наиболее выраженные колебания содержания ЛГ в ночное время — период сна. Интервал между такими «всплесками» концентрации ЛГ составил около 120 мин, а также ритмичность секреции ЛГ сохранялась как днем (в период бодрствования), так и ночью (фаза сна).