Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
3.3. Половая система 3

По сравнению с детьми пубертатного возраста секреция ЛГ у женщин в фолликулиновую фазу не имела выраженного увеличения в ночное

Рис. 15. Суточная динамика концентрации Л Г (в мкМЕ/мл) у здоровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструального цикла [Weitzman Е.. Heilman L., 1983].

время, но вместе с тем у всех 5 женщин отмечено значительное снижение уровня ЛГ в первые 3 ч после сна. В позднюю фо'лликулиновую фазу цикла, накануне овуляции отмечен нарастающий подъем уровня Л Г в период между 05.00 и 08.00 утреннего сна, что отражает перестройку нейроэндокринной системы, прежде всего гипоталамических центров, их подготовку к обеспечению сложного процесса овуляции. Частота и выраженность эпизодической секреции гонадотропинов в течение менструального цикла изменяются в зависимости от фазы цикла. И это особенно характерно для тех исследований, в которых частота забора крови составляла 10—15 мин. Показано, что такие изменения имеют характер пульсаций, т. е. резких подъемов и спадов уровней гормонов в крови. Периодичность пульсаций составляет около 90 мин в течение всех фаз цикла, за исключением середины и окончания лютеиновой фазы, когда интервал увеличивается до 3—4 ч. Размах таких «импульсов» концентрации ЛГ в крови наиболее выражен в середине цикла и минимально — в конце фол-ликулиновой фазы. Возможно, что разница в амплитуде импульсов ЛГ в раннюю и позднюю стадии фолликулино-вой фазы объясняется прогрессивно повышающейся концентрацией эстрадиола, который по принципу обратной связи угнетает секрецию ЛГ. Вместе с тем нельзя исключить и ингибирующий эффект прогестерона на центральные механизмы, регулирующие продукцию ЛГ. Пульсации концентрации ФСГ менее выражены и не так часты, как содержание ЛГ.

Частота пульсаций гонадотропинов в течение ранней фолликулиновой фазы выше, чем в другие фазы цикла. У здоровых женщин значительное снижение концентрации ЛГ в крови в течение первых 3 ч сна было отмечено только в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла. При изучении характера секреции половых стероидов необходимо всегда учитывать фазу менструального цикла. Кроме того, не следует забывать, что половые стероиды образуются не только в яичниках, но и в надпочечниках. При этом вклад той или иной железы в продукцию всего пула половых гормонов также зависит от фазы менструального цикла. Следовательно, для более полного представления о характере циркадианного ритма половых стероидов яичникового происхождения следует забор крови производить из яичниковой вены. На рис. 16 представлены данные о циркадианных ритмах прогестинов, андрогенов, гонадотропинов и половых- стероидов в крови у здоровых женщин в раннюю фолликулиновую фазу. Поскольку циркадианные ритмы всех представленных гормонов тесно коррелируют, можно предположить, что в их реализации участвует какой-то общий механизм. Это особенно показательно для циркадианных ритмов андростендиона и кортизола в течение фолликулиновой и лютеиновой фаз менструального цикла (см. рис. 16, II).

Циклические изменения деятельности гипоталамо-гипо-физарно-половой системы сопряжены с суточной ритмикой концентраций других гормонов. Повышение концентрации эстрадиола в крови в середине цикла синхронизируется с повышением уровня соматотропного гормона (СТГ), про-лактина, АКТГ, эстрогенчувствительного нейрофизина (рис. 17). Физиологическое значение этих изменений пока недостаточно ясно. Не исключено, что именно циклические изменения половых стероидов дают мощный толчок к генерализованной активации механизмов ЦНС, определяющих не только циклический характер изменений в деятельности других эндокринных желез, но и гомеостаза в целом.

Удобной моделью изучения гипоталамо-гипофизарно-по-ловой системы являются больные с дисгенезией гонад, поскольку развитие этой системы у них проходит независимо от половых стероидов. Примечательно, что у таких больных даже в ранние детские годы вырабатывается достаточно большое количество гонадотропинов и такой характер взаимоотношений яичников и гипоталамо-гипофизарно-го комплекса продолжается до пубертата. Отмечают фазный характер изменений секреции ФСГ и ЛГ в зависимости от возраста. Базальный уровень ФСГ и ЛГ в крови таких больных повышается до 4-летнего возраста, а затем (между 4-м и 10-м годом) наступает резкий спад, за которым вновь следует подъем. Аналогичный характер секреции ФСГ наблюдали у здоровых девочек от раннего детского до подросткового возраста. Кроме того, показано, что реакция гонадотропинов на введение экзогенного ЛГ-РГ у больных дисгенезией гонад имеет динамику в течение первого десятилетия жизни, качественно сходную с изменениями, наблюдаемыми у здоровых девочек пубертатного возраста. Об интактности гипоталамо-гипофизарной системы у больных дисгенезией гонад свидетельствует также существование как отрицательных, так и положительных обратных связей. Вероятно, что снижение концентрации ЛГ в крови, наблюдаемое в возрасте от 4 до 10 лет, является следствием функционирования механизма отрицатель-

120 80 40

16.00    24 0 0    08 00    16 00


о

800 400 0

100 0

Рис. 16. Биоритмы концентраций гормонов у 2 здоровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструального цикла [Re'    bar R„ Yen S., 1979].


100 r


-75 L 200


V» ЪГЭА


-юо

50


Bt'fpOK'

%L



-200

50


-50

75


-75


$~р<м


Л «



-50

50


_д_


20 00    04 00    12 00    20 00


-50


-J_1_L

_1


20 00    04 00    12 00    20 00


Рис. 16. Продолжение.

I    — циркадианный ритм концентраций в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), кортизола (в нг/мл) (2), ДГЭА (в нг/мл) (3), андростендиона (в пг/мл) (4), тестостерона (в пг/мл) (5), эстрона (в пг/мл) (6), эстрадиола (в пг/мл) (7).

II    — циркадианные ритмы концентраций в крови прогестинов (а) и андрогенов (б) в сравнении с кортизолом. По оси ординат — процентное отношение

к среднесуточной концентрации гормонов.

1—кортизол; 2 — прегненолон; 3—17-ОН-прегненолон; 4—прогестерон; 5 — 17-ОН-прогестерон; б — ДГЭА; 7 — андростендиол; 8 — андростендион; 9 — тестостерон.

ной обратной связи стероидов надпочечникового происхождения на гипоталамо-гипофизарном уровне. Уровень гонадотропинов как у здоровых детей, так и больных дисгенезией гонад препубертатного возраста заметно снижается при введении небольших (5 мг) количеств эстрогенов. Следовательно, развитие ЦНС является определяющим фактором в инициации половой зрелости, связанной с ритмической секрецией ЛГ.

Нссколько__слов__о__воздастны\ изменениях. Большинство данных литературы свидетельствует о том", что с возрастом функция гонад прогрессивно снижается. При этом уменьшение скорости продукции тестостерона и эстрогенов

во


1 — ‘ЛГ (в мкМЕ/мл); 2 — ФСГ (в мкМЕ/мл); 3 — ПРЛ (в нг/мл): 4 — ТТГ (в MKIME/мл); 5 — СТГ (в нг/мл); 6 —АКТГ (в пг/мл); 7 — эстрогенчувстви-тельный нейрофизин (в нг/мл). По оси абсцисс —дни от пика подъема уровня ЛГ (0) [Rebar R., Yen S., 1979].

и снижение их концентрации в крови наиболее заметны у мужчин в возрасте 70 лет, а у женщин в постменопаузе [Zumoff В. et al., 1982; Bremner W. et al., 1983; Vermeu-len A., 1983],. К этому следует добавить зависимое от возраста увеличение активности тестостеронсвязывающего глобулина, сопровождающееся значительным уменьшением свободной фракции тестостерона в крови. Возрастное снижение функции гонад сопровождается увеличением сред-

Рис. 18. Суточный ритм концентрации тестостерона (в иг/мл) в сыворотке крови у здоровых молодых (1) и пожилых (2) мужчин [Bremner W. et al., 1983].

несуточного уровня гонадотропинов в крови. Поскольку с возрастом чувствительность гонад к действию ХГ снижается [Nieschlag Е. et al., 1982], а реакция гонадотропинов на стимулирующее действие ЛГ-РГ существенно не меняется, то можно предположить, что значительное увеличе-нис_конц^нтрацни_ФСГ_и_ДГ_в_крови_пожилых людей является адекватной реакцией гипоталамо-гипо(|)изарного__комп-лекса половой системы на """"снижение уровня половых стерридов в крови.

У женщин в постменопаузе яичник продолжает секрецию тестостерона со скоростью близкой к таковой у молодых женщин, за исключением андростендиона и других андрогенов. Снижение секреции надпочечниковых андрогенов, особенно ДГЭА и андростендиона, а также прогестерона у мужчин и женщин наблюдается после 40 лет [Murano Е. et al., 1982].

Как мы отмечали, половая зрелость характеризуется установлением устойчивых циркадианных ритмов колебаний уровней половых стероидов в крови. С возрастом снижается не только среднесуточная концентрация таких гормонов, как тестостерон, эстрон, эстрадиол, ДГЭА, анд-ростендион, прогестерон, но и уменьшается амплитуда суточных колебаний в крови вплоть до полного исчезновения [Bremner W., et al., 1983; Zumoff В. et al., 1982]. На рис. 18 изображена хронограмма концентрации тестостерона в крови молодых и пожилых мужчин в течение суток. Очевидна утрата ритмичности секреции гормона у

пожилых людей. Циркадианные ритмы ЛГ и ФСГ в крови пожилых мужчин не определяются, тогда как у пожилых женщин эпизодичность секреции ЛГ в течение суток не только не изменена, но и увеличена амплитуда этих колебаний [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианной ритмичности концентрации тестостерона в крови может быть обусловлена возрастными изменениями секреции гонадотропинов или снижением чувствительности семенников к действию гонадотропинов, что приводит к возрастному уменьшению функции семенников.    ~

На примере тестостерона можно предложить несколько вариантов механизма исчезновения циркадианной ритмичности колебаний уровней половых стероидов в крови. Известно, что эпифиз играет важную роль в нейроэндокринном контроле секреции гонадотропных гормонов гипофизом как у животных, так и у человека. Возможно, что угнетение циркадианного ритма половых стероидов является результатом редукции суточного ритма мелатонина [Igu-chi Н. et al., 1982]. Однако данные о возрастных изменениях циркадианного ритма мелатонина неоднозначны. Например, Y, Touitou и соавт. (1981) не обнаружили изменений биоритма мелатонина у пожилых людей (акрофаза с 02.00 до 04.00), хотя среднесуточная концентрация мелатонина в плазме крови у них составляла около 50% от таковой у молодых людей. В этой связи важно указать на следующее обстоятельство. Если у молодых людей имеет место положительная корреляция между колебаниями содержания в крови мелатонина и ФСГ, а также мелатонина и пролактина, .то у пожилых людей такие корреляции отсутствуют [Touitou Y. . et al., 1982].. Следовательно, есть основания говорить о нарушении временной организации, регулирующей функционирование центрального ги-поталамо-гипофизарного комплекса половой системы. Механизм утраты циркадианного ритма тестостерона может быть связан с возрастными изменениями синтеза и секреции гипоталамических нейротрансмиттеров, в частности катехоламинов, которые могут изменить циркадианный ритм секреции гонадотропинов и тем самым нарушить биоритм секреции тестостерона. Наиболее предпочтительным, на наш взгляд, механизмом угнетения циркадианного ритма тестостерона у пожилых людей является возрастное снижение чувствительности семенников к гонадотропинам. Это является причиной существенного повышения концентрации в крови ФСГ и ЛГ у пожилых мужчин. Семенники не способны адекватно реагировать на изменившийся уровень гонадотропинов в крови, и секреция тестостерона приобретает тонический характер.

_Пролакгинв гипофизе впервые обнаруживается между 10-й и 14-й неделей внутриутробного развития. До середины беременности уровень гормона в гипофизе существенно не изменяется. Повышение концентрации ПРЛ в крови плода начинается во II триместре беременности, достигает максимальных величин к концу беременности. В течение первой половины беременности клетки эмбрионального гипофиза, продуцирующие ПРЛ, практически не чувствительны к действию экзогенного тиролиберина. И только во второй половине беременности (после 16 нед) экстракты гипоталамуса эмбриона оказывали выраженный ингибирующий эффект на секрецию ПРЛ гомологичным’ гипофизом in vitro [McNeilly A. et al., 1977].. M. Aubert и соавт. (1975) выявили, что у 5 анэнцефалов уровень ПРЛ в крови был сравним с таковым у нормальных детей, а 2 из них реагировали адекватно на введение тиролиберина. Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что пролактинсекретирующая функция (ПРЛ-функция) гипофиза у эм’бриона развивается автономно, независимо от гипоталамических влияний. Важно при этом отметить, что развитие реактивности ПРЛ-функции гипофиза на действие тиролиберина во второй половине беременности протекает параллельно с .увеличением концентрации эстрогенов в крови эмбрионов. Поскольку ПРЛ через плаценту практически не проникает, то можно предположить, что активизация ПРЛ-функции гипофиза во второй половине беременности может быть инициирована повышением уровня эстрогенов в крови.

Следовательно, есть все основания полагать, что этот период знаменует собой начало функционирования механизма обратной связи (положительной) во взаимоотношениях ПРЛ и эстрогенов.

Гипоталамический контроль (пролактинингибирующий фактор, дофамин) ПРЛ-функции гипофиза отсутствует вплоть до рождения, так как уровень ПРЛ в крови анэнцефалов аналогичен таковому у нормальных новорожденных. Но возможен и другой вариант объяснения; высокие концентрации эстрогенов в течение беременности стимулируют секрецию ПРЛ эмбриональным гипофизом и вместе с тем делают его рефрактерным к действию пролактинин-гибирующих факторов гипоталамуса или действие пролак-тинингибирующих факторов может маскироваться стимулирующим действием эстрогенов. И только после рожде-имя, когда происходит резкое-снижение уровня эстрогенов в крови, наступает активация пролактинингибирующих механизмов гипоталамуса. Это приводит к быстрому снижению уровня пролактина в крови. Данное предположение позволяет объяснить то обстоятельство, что вторая половина беременности характеризуется высокими концентрациями дофамина и пролактинингибирующего фактора в гипоталамусе [McNeilly A. et al., 1977] и эмбриональный гипофиз in vitro реагирует на введение в среду дофамина и пролактинингибирующего фактора достоверным угнетением секреции ПРЛ. Следовательно, пролактинингибирую-щие механизмы гипоталамуса уже существуют, однако уровень ПРЛ в крови в течение второй половины беременности неуклонно нарастает, и это есть несомненное свидетельство незрелости гипоталамического контроля ПРЛ-функции гипофиза в этот период.

В течение первых 3 дней жизни концентрация ПРЛ в сыворотке крови детей составляет более 200—300 нг/мл. Затем она снижается до 100 нг/мл и на таком уровне поддерживается в течение первых 4 нед после рождения. В последующем уровень гормона в крови вновь снижается и с 3-го по 12-й месяц после рождения составляет около 10 нг/мл. В период с 2 до 12 лет концентрация "гормона в крови незначительно отличается от таковой в крови взрослых людей (до 10—15 нг/мл). Затем в позднем пубертате у девушек следует заметное повышение концентрации ПРЛ в крови, и этот период совпадает с увеличением продукции эстрогенов.

Динамика концентрации ПРЛ в крови мальчиков и девочек до начала полового созревания существенно не отличается. Во время пубертата уровень гормона в крови у девочек резко возрастает, тогда как у мальчиков не обнаружено выраженной динамики продукции ПРЛ в зависимости от стадий полового созревания [Скоро-док Л. М., Савченко О. Н., 1984; Lee P. et al., 1982]. С возрастом среднесуточная концентрация ПРЛ в крови у женщин снижается [Haus Е. et al., 1980], а у мужчин не изменяется.

Циркадианный ритм колебаний уровня ПРЛ в крови выявлен у детей препубергатного возраста с максимальной концентрацией гормона во время сна. При пробуждении уровень гормона в крови быстро снижается.

J. Sassin и соавт. (1972), исследуя в течение суток концентрацию ПРЛ в крови (интервалы забора крови составили 20 мин) у б здоровых молодых людей (3 женщи-

Рис. 19. Суточный ритм концентрации в крови ПРЛ (1) и СТГ (2) у 5 здоровых обследуемых. По оси ординат — процентное отношение к средней суточной концентрации гормонов [Sassin J. et al., 1972].

ны и 3 мужчины), обнаружили пик секреции гормона в ночное время (рис. 19). Надо заметить, что этот ночной пик ПРЛ ни по времени, ни по продолжительности не соответствовал повышению концентрации СТГ. Между тем оставалось неясным, связан ли ночной пик ПРЛ со сном, подобно СТГ, или является свободнотекущим ритмом. В многочисленных последующих исследованиях эпизодическая природа секреции ПРЛ была подтверждена. Было установлено, что дневной сон также связан с отчетливым увеличением концентрации ПРЛ в крови. В условиях «перевернутых» соотношений сон — бодрствование (день — ночь) максимальная концентрация гормона появлялась через 10—68 мин после того, как испытуемые засыпали днем. Таким образом, сон (а не время суток) является основной детерминантой повышения концентрации ПРЛ и крови в ночное время. При этом D. Parker н соавт. (1979) заметили, что низкий уровень ПРЛ в крови соответствовал фазе быстрого движения глаз, а конец этой фазы сопровождался подъемом уровня ПРЛ в крови. Помимо сонза-висимой секреции ПРЛ, в некоторых исследованиях было подчеркнуто постоянно встречающееся повышение уровня ПРЛ в крови сразу после приема пищи. У женщин концентрация ПРЛ в крови не намного, но достоверно выше, чем у мужчин. Кроме того, имеет место более выраженная реакция ПРЛ на действие факторов, стимулирующих его секрецию [Diaz S. et al., 1989]. Однако ни возрастных, ни половых различий в циркадианном ритме ПРЛ не обнаружено.

Нами проведено определение концентраций ПРЛ и СТГ в течение суток в крови у 3 мужчин в возрасте 20— 23 лет с 8-часовым сном. Если содержание СТГ достигает максимума в первые часы сна, то уровень ПРЛ с незначительными колебаниями удерживается на максимальных величинах в течение всего периода сна. В первый час бодрствования концентрация ПРЛ в крови быстро падает до базального уровня, который характерен для всего дневного периода. Сравнение динамики секреции СТГ и ПРЛ показывает, что акрофазы гормонов не совпадают; повышение ' концентрации ПРЛ начинается через ~40 мин после того, как содержание СТГ достигает пика (см. рис. 19).

С возрастом циркадианный ритм ПРЛ у мужчин исчезает, а у женщин не изменяется [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианного ритма концентрации ПРЛ в крови выявлена также и у детей с гипопитуитаризмом [Sagge-se G. et al., 1980].. О тоническом характере секреции ПРЛ свидетельствует и тот факт, что у этих детей средние концентрации гормона в крови в течение дня и ночи не отличаются. Показано, что у взрослых мужчин, больных гипогонадотропным гипогонадизмом, отсутствует ночной пик секреции ПРЛ [Esposito V. et al., 1982],. Нивелирование циркадианного ритма у этих больных может быть следствием снижения уровня гонадотропинов и половых стероидов в крови. Авторы считают, что утрата суточной ритмичности секреции ПРЛ у больных гипогонадотропным гипогонадизмом может служить достоверным диагностическим признаком.    -

Известно, насколько сложна регуляция секреции ПРЛ, в том числе ингибирующий гипоталамический контроль (вероятно, не только дофаминергический), влияние эстрогенов и прогестерона, опиатных пептидов и др. На цир-

кадианный характер секреции ПРЛ сильное влияние ока зывают стрессорные факторы, у женщин, в частности, кормление ребенка, гипогликемия, колебания уровней гормонов периферических эндокринных желез, особенно при эндокринопатиях (гипотиреоз, диффузный токсический зоб, склерокистоз яичников, болезни надпочечников и др.), назначение психотропных препаратов. Нарушение циркадианного ритма концентрации ПРЛ при ряде болезней ре-"продуктивной системы может играть существенную роль в" ' Патогенезе таких распространенных заболеваний, как синдром гиперпролактинемического гипогонадизма (ГГ)

' идр.

Менструальный цикл — пример выраженного биоритма организма. Он отчетливо связан с лунйым ритмом и колеблется в пределах 21—30i дней. Детородный период женщины характеризуется циклическими изменениями в корковом веществе яичников: созреванием фолликулов, овуляцией, образованием желтого тела и его расцветом (в случае беременности) или редукцией (при отсутствии беременности). Развитие примордиального фолликула начинается с размножения клеток фолликулярного эпителия, который приобретает многослойное строение. Так формируется зернистая оболочка. Одновременно с развитием фолликулярного эпителия растет яйцеклетка, овогония превращается в яйцеклетку, вокруг которой образуется ' прозрачная оболочка. Автономный рост фолликулов ограничивается временем, в течение которого образуется четыре слоя гранулезной оболочки. С этого момента рост и развитие фолликула протекают под контролем гонадотропных гормонов гипофиза, прежде всего ФСГ. Эпителиальные клетки гранулезы1, дифференцируясь, начинают продуцировать жидкость, которая по мере накопления в фолликуле формирует полость. Яйцеклетка, окруженная одним слоем гранулезных клеток, оттесняется к полюсу фолликула, непосредственно контактирующего с поверхностью яичника. Закончившие свое развитие, фолликулы уже носят название «пузырчатый фолликул» или «граафовы пузырьки». Одновременно с формированием гранулезной оболочки снаружи вокруг фолликула образуется внутренняя и внешняя соединительнотканные оболочки, отделенные от гранулезных клеток базальной мембраной. При этом если

наружная оболочка построена в основном из клеток фи-бробластического ряда, то во внутренней оболочке, особенно по ходу сосудов, имеет место пролиферация интерстициальных с жировыми включениями клеток, напоминающих клетки эпителия. С момента образования полости клетки фолликула начинают синтезировать половые гормоны, содержание которых достигает максимального уровня на стадии граафова пузырька. Из фолликулярной жидкости выделены все три классических овариальных эстрогена: эстрон, эстрадиол, эстриол.

Период развития и созревания фолликула в женском организме знаменует собой эстрогеновую фазу, характеризующуюся проявлением их специфического воздействия как на органы-мишени, так и на организм в целом. В середине полового цикла под влиянием гонадотропных гормонов гипофиза, особенно ЛГ и других факторов, происходит процесс овуляции — разрыв стенки граафова пузырька и выход яйцеклетки в брюшную полость. Стенки лопнувшего фолликула спадаются и на его месте образуется желтое тело, претерпевающее целый ряд последовательных изменений, в результате чего оно приобретает способность секретировать прогестины (в частности, прогестерон) с принципиально отличным от эстрогенов биологическим действием на органы-мишени. Так, в яичниках формируется желтое тело и в организме женщины наступает лютеиновая фаза полового цикла. Гормонопоэтическая функция желтого тела продолжается в течение 7—12 дней. Если наступает беременность, то желтое тело (беременности) функционирует 4—5 мес и достигает максимального развития — «расцвета». Если же яйцеклетка' погибает, желтое тело подвергается дегенерации и на его месте образуется рубцовое «белое тело», которое может сохраняться в течение ряда лет.

Яичники продуцируют все три группы половых гормонов— эстрогены, гестагены и андрогены. Морфологическим источником биосинтеза половых стероидов являются: 1) гранулезные клетки фолликула; 2) гранулезо-лютеино-вые клетки желтого тела; 3) стромальная тека-ткань коркового вещества яичников и ее производные (тека-лютеи-новые клетки, интерстициальные); 4) гилюсные клетки. При этом инкреторная функция различных категорий железистых клеток яичников взаимосвязана. Только при сохранении морфофункциональных связей друг с другом они способны секретировать гормоны. Каждая популяция клеток не может изолированно друг от друга осуществлять полный синтез гормонов. Так, для образования эстрогенов необходима кооперация клеток внутренней оболочки ин-терстиция с гранулезными и лютеиновыми клетками. Биосинтез прогестинов и андрогенов также осуществляется комплексом из нескольких типов клеток. Вероятно, одни из них выполняют преимущественно секреторную, гормонопоэтическую, функцию, а другие играют «сервисную» роль с функцией своеобразных сателлитов. Для завершения полного цикла в биосинтезе эстрогенов необходимо участие тека-клеток. Но в тека-клетках отсутствуют ферменты, катализирующие превращение андрогенов в эстрогены. Первый этап синтеза эстрогенов (образование андрогенов) осуществляется тека-клетками, а финальная часть процесса— ароматизация андрогенов, образование эстрогенов — протекает в гранулезных клетках.

Нормально функционирующие яичники выбрасывают в кровь незначительные порции андрогенов — андростендио-на и тестостерона. В табл. 3 и 4 показано содержание половых стероидов и их метаболитов в крови и моче женщин различных возрастных групп (в скобках — средние арифметические величины).    .

Таблица 3. Содержание половых гормонов в сыворотке периферической крови у женщин различных возрастных групп "    ' [Савченко О. Н., 19791    "

Эстрогены, нг/мл

Андрогены, нг/мл

Группа

эстрадиол

эстрон

тестосте

рон

андро-

стендион

Прогестерон, нг/мл

Девочки 10 лет (до начала полового созревания)

22,5—62,4

0,1—2,2

0,1-0,4

Женщины репродуктивного возраста: начало фол-ликулиповой фазы

30—77

40-71

0,1—1,5

1,4—2,0

0,3—1,0

предовуля-торный период

350—600

160—200

0,3—0,8

2,0—2,5

0,5—2,0

лютеиновая

фаза

89-130

100—200

0,1—1,4

1,4—1,6

5,0—15,0

Женщины постменопаузального периода

4—24

22—68

0,3-1,5

Таблица 4. Суточная концентрация половых гормонов и их метаболитов (в микрограммах) в моче женщин различных возрастных групп [Савченко О. Н., 1979)

Эстрогены

(сумма

фракций)

Андрогены

Г рупла

тестостерон

андростен-

дион

Прегнандиол

Девочки 10—

13 лет, до менархе

Женщины репродуктивного возраста: '

9,5—25,4

(17,7)

О

о

0,1—1,0 (0,3)

начало фоллику-

ссГ

7

ю

со

1,0-6,6

5—15

0,4—1,9

линовой фазы

(12,8)

(4,5)

(10)

(0,8)

предовулятор-

28,1—80,5

0,5—2,2

5,0—6,0

0,5—2,2

ный подъем

(46,1)

(1.5)

(5,8)

(1.1)

лютеиновая фа-

13,7—64,8

7,0—15,0

7—25

2,0—7,0

за

(24,7)

(.10,0)

(17)

(3,1)

Женщины постме-

2,2—16,0

4,9—15,1

6,7—32,0

0,1—1,8

нопаузального периода

(6,8)

(10,2)

(15,8)

(0,8)

Специфическим стимулом для разрыва фолликула может быть предшествующее разрыву повышение давления внутри фолликула. Истончение граафова пузырька и раздражение нервных рецепторов индуцируют выброс из задней доли гипофиза окситоцина, который стимулирует сокращение стенок фолликула и облегчает его разрыв. Отмечено, что стенка граафова пузырька, выступающая над поверхностью яичника, перед овуляцией истончается под влиянием лизосомальных протеолитических ферментов и гиалуронидазы. Одним из источников протеолитических факторов является матка.

Регуляция половых желез осуществляется совместным действием ФСГ и ЛГ с известным «разделением» функций. Если ФСГ подготавливает морфологические структуры фолликула к синтезу половых гормонов, то ЛГ стимулирует образование из холестерина прегненолона — основного предшественника всех половых гормонов. Следовательно, каждый из гонадотропных гормонов несет ответственность за строго определенные функции в половых железах. В женском организме первая фаза менструального цикла, всецело связанная с развитием фолликула в яичниках, регулируется ФСГ. Он ответствен за формирование гранулезной оболочки фолликула, стимулирует гиперплазию гранулезных клеток и биосинтез ими эстрогенов. В фолли-кулиновую или эстрогеновую фазу для оптимального эффекта ФСГ достаточно небольшой концентрации ЛГ. Нов сложном процессе разрыва созревшего фолликула доминирующую роль играет ЛГ. Однако, для того чтобы произошла овуляция, требуется целый комплекс факторов, в том числе и подъем уровня ФСГ, но ведущая роль в процессе разрыва граафова пузырька принадлежит все-таки ЛГ. В день овуляции происходит так называемый овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. После того как произошла овуляция, гранулезные клетки трансформируются в лютеиновые и начинают продуцировать прогестерон. Так формируется желтое тело. Гормональная активность его поддерживается ЛГ и пролактином гипофиза. Пролактин вместе с гормоном желтого тела прогестероном подавляют в яичниках развитие новых фолликулов. Если произошло оплодотворение, они обеспечивают имплантацию яйцеклетки и формирование плаценты. Эти гормоны ответственны за подготовку репродуктивных органов к родам, они способствуют развитию молочных желез, регулируют лактацию. Женские половые гормоны оказывают специфическое действие на органы-мишени, в частности на матку, влагалище, молочные железы. Взаимосвязанные механизмы, обеспечивающие различные фазы менструального цикла, составляют в женском организме внутреннее звено саморегуляции половой функциональной системы.

Андрогены в женском организме образуются яичниками и надпочечниками. Они поддерживают биосинтез белков, в том числе и в репродуктивной системе. Андрогены формируют и усиливают половое влечение женщин. Овариальный, или менструальный, цикл в женском организме характеризуется Закономерными изменениями содержания всех без исключения гормонов. Особый интерес представляет динамика гормонов, принимающих непосредственное участие в регуляции репродуктивной функции женщины. Наиболее характерная особенность кривой содержания ЛГ —это наличие крутого пика в середине цикла, когда в течение 24—48 ч концентрация гормона в крови повышается в 3—10 раз по сравнению с базальным уровнем. До и после подъема уровень ЛГ низкий, хотя и имеет место небольшое повышение в течение лютеиновой фазы. Этого небольшого количества достаточно для поддержания функции желтого тела. Для кривой концентрации ФСГ характерно начальное высокое содержание гормона (мер вые 5 дней менструального цикла), которое постепенно снижается до минимальных цифр за 1—2 дня до пика уровня ЛГ. Затем наступает резкий подъем, который или солроцождает пик ЛГ, или следует за ним. В среднем содержание ФСГ в люгеиновую фазу заметно меньше, чем в фолликулиновую. Если интервалы между взятием крови делать чаще, чем раз в день, то кривая концентрации ЛГ изменится и будет состоять из серии быстрых осцилляций. Повышение уровня ЛГ в крови женщин всегда происходит за 24—40 ч до овуляции.

На ранней стадии развития фолликула, когда уровень ФСГ в крови достаточно высокий, концентрация эстрогенов остается низкой (рис. 20). Этот период может составить 7—10 дней от начала менструации. Затем происходит резкий подъем концентрации эстрадиола в крови с максимумом до или в течение пика ЛГ, после чего происходит его короткий и быстрый снад до разрыва фолликула. Форма кривых динамики гормонов в крови заметно изменится, если уменьшать интервалы между взятиями крови. На рис. 21 представлены хронограммы уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона, измеренных в течение 5 дней (до середины цикла) каждые 2 ч. Пики ЛГ и ФСГ начинаются быстро и круто, и по времени они связаны со снижением уровня эстрадиола и увеличением концентрации прогестерона. Начало быстрого снижения уровня ЛГ сопровождается резким понижением содержания эстрадиола в крови и дальнейшим быстрым увеличением концентрации прогестерона. Следующий период в динамике секреции эстрогенов — это постепенное повышение уровня до достаточно высоких значений в течение 5—10 дней после овуляции. Следует заметить, что хотя кривые концентрации эстрогенов и прогестерона отличаются друг от друга, но их динамика в лютеиновую фазу сходна, подъем и спад происходят приблизительно в одни и те же сроки (см. рис. 20). К началу менструации концентрация эстрадиола возвращается к базальному уровню.

Характерной особенностью динамики прогестерона является его низкий уровень в течение 2 нед развития фолликула с постепенным повышением и последующим снижением, связанным с ростом желтого тела и его регрессией (см. рис. 20, 21). При более частом взятии крови оказалось, что подъем уровня прогестерона происходит в течение первых 12 ч после начала пика ЛГ. Следовательно, увеличение концентрации прогестерона не может быть обусловлено повышением продукции ЛГ. Также очевидно, что прогестерон может секретироваться в течение несколь-

Рис. 20.    Средние концентрации ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), ФСГ

(в мкМЕ/мл) (2), прогестерона (в нг/мл) (3) и эстрадиола (в пг/мл) (4) в крови у 10 здоровых женщин в течение менструального цикла [Mishell D. et al., 1971].

Рис. 21. Хронограмма изменений концентрации ЛГ (1), ФСГ (2), эстрадиола (3) и прогестерона (4) в течение 5 дней (от середины цикла). По оси абсцисс—время (часы) от начала (0) подъема ЛГ; по оси ординат—концентрация ЛГ и ФСГ (в мкМЕ/мл), эстрадиола (в мг/мл) и прогестерона (в пг/.мл) • [Yen S., 1986].

3 - . L.. .-, 1__I-,. I -     1 -.1_I_L


3000 -


ких часов от начала повышения концентрации ДГ, но до овуляции, которая, как упоминалось выше, происходит в пределах 24—40 ч после начала пика ЛГ. Достоверного суточного ритма концентрации прогестерона в течение лютеиновой фазы не отмечено в сравнении с таковым, наблюдаемым у беременных женщин (максимум в 16.00, а минимум в 08.00). Из других прогестинов следует обратить внимание на динамику 17а-гидроксипро-гестерона, которая в лютеиновую фазу идентична прогестерону, но в середине цикла происходит дополнительное повышение и пик. Именно этот пик по времени совпадает

с пиком ЛГ. Кроме того, имеет место параллелизм в динамике 17а-гидроксипрогестерона и эстрадиола. Содержание прогестинов в фолликулиновую фазу ниже, чем в лютеиновую.

Содержание андрогенов мало изменяется в течение менструального цикла, хотя и имеется тенденция к повы


шению в лютеиновую фазу. Уровень тестостерона незначительно повышается в середине цикла и затем быстро снижается в лютеиновую фазу. На рис. 22 демонстриру-


Рис. 22. Циркадианный ритм концентраций в крови андрогенов в сравнении с кортизолом у женщин в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла.


1—кортизол; 2 — ДГЭА; 3 — андростен-диол; 4    — андростендион; 5—тестостерон.

По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации [Теи S., ‘    1986].

ются циркадианные ритмы андрогенов в крови у женщин в раннюю фолликулиновую фазу в отношении к кортизолу (интервал взятия крови составил 1 ч). Перераспределение продукции андростендиона между яичниками и надпочечниками зависит от времени дня и фазы овариального цикла. Поскольку андростендион надпочечникового происхождения контролируется АКТГ, его ритм сходен с таковым кортизола.

Таким образом, в утренние часы около 80%. гормона продуцируется надпочечниками с существенным понижением вечером. У здоровых женщин около 25%, общего тестостерона    

образуется в яичниках, 25% — в надпочечниках, а остальные

приблиз. 50% образуются в результате метаболизма андростендиона в печени, жировой ткани, коже и возвращаются в кровь как тестостерон. Близкородственные отношения между андрогенами надпочечникового и яичникового происхождения отражаются и в тесной корреляции их циркадианных ритмов (см. рис. 22). Из других надпочечниковых стероидов следует обратить внимание на аль-достерон, поскольку он совместно с эстрогенами и прогестероном интимно связан с водно-солевым обменом. На рис. 23 показана динамика уровня альдостерона и рениновой активности плазмы у женщин в течение менструального цикла. Совершенно очевиден параллелизм


Рис. 23. Динамика концентраций альдостерона (в пг/мл) (1) и ре-ниновой    активности    плазмы

(в нг/мл/ч) (2) в течение нормального менструального цикла. По оси абсцисс—дни цикла [Katz F., Rofh P., 1972].


ров. Кривая концентрации СТГ имеет заметный пик в середине цикла и несколько подъемов в течение лютеиновой фазы. Для динамики уровня ПРЛ характерно равномерное распределение в течение всего цикла. Суммируя изложенное выше, следует отметить следующие моменты. На ранней стадии фолликулиновой фазы (1-я неделя менструального цикла) происходит увеличение концентрации ФСГ, тогда как эстрогены находятся на базальном уровне. В течение следующей недели начинает повышаться уровень эстрогенов (вначале слабо, но затем следует резкий подъем). При этом уровень ФСГ снижается до минимальных цифр. Середина цикла характеризуется резким повышением концентрации ЛГ и ФСГ. Одновременно быстро начинает нарастать концентрация эстрогенов. Снижение концентрации гонадотропинов сопровождается падением уровня эстрогенов, которое всегда предшествует разрыву фолликула. Вторая половина менструального цикла проходит в условиях доминирующей функции желтого тела, его развития и инволюции. Продукция как прогестинов, так и эстрогенов в течение 1-й недели лютеиновой фазы на-

изменении концентрации этих гормонов в течение всего цикла с хорошо выраженным пиком в середине лютеиновой фазы. Вместе с тем кривая концентрации рениновой активности плазмы имеет дополнительный пик в середине цикла, характерный для эстрогенов. Интересно также отметить и то, что динамика этих гормонов очень сходна с динамикой уровня прогестерона.

Из других гормонов следует упомянуть о СТГ и ПРЛ. Связать динамику концентрации СТГ с менструальным циклом  довольно сложно, поскольку на содержание этого гормона оказывает влияние очень много факто


растает, а во 2-й следует угнетение их секреции и затем возврат к базальному уровню, характерному для начала менструации. К сожалению, мы не располагаем информацией о динамике содержания в крови гипоталамических гонадолиберинов, непосредственно контролирующих гонадотропную функцию гипофиза, а также других факторов той или иной природы, участвующих в центральной эндокринной регуляции менструального цикла (катехоламины, нейротрансмиттеры, мелатонин и др.). В последнее время внимание исследователей акцентируется на роли опиатных пептидов мозга в регуляции половой системы. Например, известно, что опиаты снижают секрецию Л Г за счет урежения частоты пульсаций гормона [Ferin М., Wiele R.,

1984], а активность (в частности, р-эндорфина) резко возрастает в лютеиновую фазу. Вполне вероятно, что опиаты принимают участие в снижении уровня ЛГ в лютеиновую фазу наряду с другими факторами и их истинное место в системе эндокринных факторов, контролирующих фазы развития менструального цикла, предстоит выяснить.

Беременность у женщин сопровождается глубокими перестройками в деятельности всех звеньев нейроэндокринной функциональной системы. В течение беременности прогрессивно нарастает концентрация половых стероидов, прогестерона, ПРЛ в крови; активизируется функция надпочечников, в частности, значительно повышается уровень альдостерона, ДОКА, общего кортизола и его свободной фракции; заметно возрастает концентрация кортикосте-роидсвязывающего глобулина. Беременность у женщин сопряжена с многими ритмически протекающими процессами. Специфика уникальной функциональной системы мать — плод определяется сложным характером процессов взаимной адаптации матери и плода, постоянно изменяющихся в течение беременности. Результаты исследования циркадианных ритмов физиологических функций организма матери во время беременности позволяют судить не только о динамике беременности, но и понять процессы взаимной адаптации матери и плода; временной организации системы саморегуляции организма беременной, обеспечивающей оптимальные условия роста и развития плода. Устойчивость ритмической организации физиологических функций свидетельствует о состоянии адаптационных возможностей организма в целом. В первую очередь представляют интерес данные о суточной динамике содержания гормонов в организме беременных. В табл. 5 суммированы резуль-

Таблица 5. Циркадианные ритмы концентраций некоторых гормонов в крови беременных женщин в III триместре

Гормон

s|g

u U £

,S0 Я

ir о О

/ Интервал между взятиями крови

Циркадианный ритм, акрофаза

Авторы

1

2 \ 3

4

5


Эстриол (сво

9

30 мин в

бодная фрак

течение

ция в- сыворотке)

9 ч

Эстриол (свободная фракция в сыво

8

2 ч

ротке)

Эстриол (свободная фракция в плазме)

10

0,5—2 ч

Эстриол (общий в плазме)

12

3-6 ч

Эстриол (свободная фракция в плазме)

12

3—6 ч

Эстриол (иммунореактив-ный в плазме)

12

3—6 ч

Эстриол (в моче)

12

3—6 ч

Эстриол (общий в плазме)

7

4,5—5 ч

Эстриол (в плазме)

11

1 ч

Эстриол ‘ (в плазме)

30

1 ч


17.00—20.00    J. Beck и соавт.

(1978)


То же

2 20 мин

Эстриол (об

8 2 ч

щий в плаз

ме)


20.00

I. Goebel и (1974)

Е. Kuss

22.00—08.00

М. Hull и

(1978)

соавт.

09.00

Н. Katagiri авт. (1976)

и со-

06.00

Те же

Нет

Те же

06.00—09.00

» »

Нет

М. Levila и (1974)

соавт.

22.30—00.30

J. Patrick и (1979)

соавт.

01.30— 03.30 на 30—31-й неделе беременности;

22.30— 00.30 на 34-й неделе

Нет на 38—39-й

J. Patrick и

соавт.

неделе

(1979)

Нет

P. Meis и (1983)

соавт.

05.00

G. Zucconi авт. (1974)

и со-


1

2

3

4

5

Эстрадиол (в плазме)

11

1 ч

Нет

J. Patrick и соавт. (1980)

Эстрадиол (свободная фракция в сыворотке)

22

4 ч

12.00

J. Townsley и соавт. (1972)

Прогестерон

1

20 мин

Нет

Р. Meis и соавт. (1983)

»

1

1 ч

с 13.00 до 01.00

J. Challis и соавт. (1981)

»

5

1 ч

Нет

D. Tulchinsky и соавт. (1975)

Пролактин

3

20 мин

Во время сна

J. Bodar и соавт. (1975)

3

4 ч

Нет

J. Nankin и соавт. (1972)

»

2

20 мин

Нет

Р. Meis и соавт. (1983)

7

1—2 ч

Нет

Р. Pujol-Amat и соавт. (1973)

Кортизол

7

20 мин

08.00

W. Nolten и соавт. (1980)

»

2

20 мни

Утренние часы

Р. Meis и соавт. (1983)

Те же

ДГЭА

2

20 мин

таты некоторых исследовании циркадианного ритма концентраций половых стероидов, прогестерона, ПРЛ, кортизола, ДГЭА-сульфата в крови женщин в III триместре беременности.

Из представленных данных видно, что суточная ритмичность секреции половых стероидов при беременности сохраняется с одновременным значительным повышением среднесуточной концентрации этих гормонов в крови.

Известно, что повышение секреции ПРЛ у беременных женщин начинается вскоре после имплантации и остается на повышенном уровне в течение всей беременности, что, вероятно, обусловлено высоким уровнем циркулирующих эстрогенов в крови. Для ранних сроков беременности характерна циркадианная ритмичность секреции ПРЛ. Но уже в III триместре статистически значимого суточно-

Рис. 24. Циркадианный ритм концентрации кортизола (в мкг/мл) в плазме крови беременных (1) (III триместр) и небеременных (2) женщин [Nolten W. et al., 1980].

го ритма концентрации ПРЛ, а также прогестерона в крови не обнаружено. Таким образом, амплитуда концентрации ПРЛ в крови в течение беременности прогрессивно снижается, несмотря на постепенное нарастание мезора. Мы считаем, что устойчивость и постоянство этого феномена у беременных женщин могут послужить хорошим прогностическим признаком нормального течения беременности. Суточная ритмичность секреции кортизола, несмотря на значительное повышение его среднесуточной концентрации, сохраняется в течение всей беременности (рис. 24). На устойчивость циркадианного ритма кортизола указывает и тот факт, что через 3 мес после родов, когда среднесуточная концентрация гормона нормализуется, кривые суточной периодичности тесно коррелировали (рис. 25). Незначительные, но статистически значимые суточные изменения содержания общего эстрадиола и его фракций наблюдали у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом и поздними токсикозами [Katagiri Н. et al., 1976].

Значение циркадианных ритмов гормонов у беременных женщин позволяет судить не только о количественной и качественной сторонах деятельности эндокринной системы у них, но и о временных характеристиках обмена веществ, что, несомненно, важно для клинической, особенно акушерской, практики, для успешного решения вопросов ранней

Рис. 25. Циркадианный ритм концентрации в крови кортизола (в мкг/мл) у молодой женщины в течение III триместра беременности (1) и через 3 мес после родов (2) [Nolten W. et al., 1980].

диагностики возможных нарушений метаболизма у матери и плода, своевременной и эффективной хронотерапии и хронофармакологии.