Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Тиреотропный гормон — тиреоидные гормоны

3.5. Тиреотропный гормон — тиреоидные гормоны

Впервые иммунореактивный ТТГ в гипофизе эмбриона человека выявляется на 12—14-й неделе беременности [Fisher D. et al., 1977]. К 6 мес содержание гормона в гипофизе значительно возрастает и на высоком уровне поддерживается до рождения. Динамика уровня ТТГ в крови аналогична таковой в гипофизе до середины беременности (концентрация гормона очень низка); к 7-му месяцу происходит значительный подъем концентрации гормона, и до рождения имеет место постоянное повышение до уровня, сходного с материнским. При рождении наблюдается повторный подъем концентрации ТТГ в крови, который поддерживается в течение 2—3 сут после рождения, вероятно, как результат адаптации новорожденного к условиям внешней среды. К концу 1-го месяца жизни ребенка концентрация ТТГ в крови снижается, оставаясь на уровне цифр, близких для взрослого организма. С возрастом имеется тенденция к незначительному повышению уровня ТТГ в крови [Savin С. et al., 1983].

Зачаток щитовидной железы у плода образуется на 17-е сутки эмбрионального развития из эпителиального тяжа пищеварительной трубки в месте слепого отверстия и к концу.7-й недели развития железа занимает положение, свойственное взрослому организму. В дальнейшем развитии щитовидной железы плода выделяют три фазы: а) преколлоидную (от 47-го до 72-го дня), характеризующуюся тем, что в первичной щитовидной железе формируются экстрамедуллярные коллоидные пространства и впервые выявляется тиреоглобулин; б) раннюю коллоидную фазу (73—80-й день): в это время отмечается активное поглощение йода, образование тиреоидных гормонов и кол-, лоида; в) фолликулярную фазу (от 80 дней и до рождения), в течение которой происходит развитие фолликулов, заполняющихся коллоидом. Таким образом, начиная с 11—12-й недели беременности, щитовидная железа плода приобретает способность аккумулировать йод, синтезировать и секретировать тиреоидные гормоны. В первые 3 мес внутриутробного развития обеспечение плода тиреоидными гормонами осуществляется главным образом организмом матери, так как в этот период щитовидная железа плода не синтезирует тиреоидных гормонов. Эти данные, в частности, объясняют клинические наблюдения, свидетельствующие об отсутствии повреждения щитовидной железы плода при приеме матерью радиоактивного йода в ранние сроки беременности (до 12 нед). Между 16-й и 22-й неделей внутриутробного развития концентрация тиреоидных гормонов значительно возрастает, что свидетельствует об активности щитовидной железы плода. При этом в крови постепенно повышается содержание свободной фракции тироксина и к 20-й неделе беременности достигает уровня, характерного для новорожденных. Следует отметить, что щитовидная железа плода синтезирует преимущественно тироксин (Т 4), в меньших количествах трийодтиронин (Т3) и обратный Т3. В III триместре и до конца беременности содержание общего и свободного Т3 прогрессивно увеличивается, но остается в пределах, характерных для гипотиреоидного состояния у взрослого человека. Между тем содержание обратного Т3, который, как и Т3, образуется в периферических тканях, в крови плода оказалось чрезвычайно высоким [Chopra I. et al., 1975]. Такая высокая концентрация обратного Т3 в крови плода объясняется тем, что у плода Т4 метаболизируется не в Т3, как у взрослого человека, а преимущественно в обратный Т3. Низкий уровень Т3, основного метаболита тироксина, связан, возможно, с пониженной скоростью превращения Т4 в Т3 периферическими тканями плода. Можно также предположить, что низкий уровень Т3 в крови плода является своеобразным защитным механизмом, направленным на предотвращение действия на плод Т3, биологически более активного гормона, чем тироксин и обратный Т3.

Уровень ТТГ в крови новорожденных стремительно увеличивается уже в первые 30 мин после рождения, содержание Т3 — через 2 ч, а пик Т4 наступает только спустя 24 ч после рождения. Следовательно, при рождении стимулируется не только подъем ТТГ; но и увеличивается скорость продукции Т3 через монойодирование Т4, т. е. механизм монойодирования развит уже у плодов и стимулируется при рождении в результате воздействия факторов внешней среды; к концу 1-го месяца жизни соотношение Т3/Т4 соответствует таковому у взрослого организма. Между 30-й неделей беременности и 1-м месяцем постнатальной жизни отмечено прогрессивное увеличение соотношений Т4/ТТГ и Тз/ТТГ.

На фоне относительно стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови отмечают два пика концентрации Т4 в возрасте, предшествующем половому созреванию (8— 10 лет), и в позднем пубертате (15—16 лег). Известно, что с возрастом снижается скорость секреции тиреоидных "гормоибв/хотя концентрация гормонов в крови существенно не меняется в течение всей жизни. Наличие стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови свидетельствует о-том, что вероятно, параллельно снижению скорости секреции тиреоидных гормонов происходит ингибирование их метаболизма в периферических тканях. И тем не менее в-старческом возрасте (у мужчин старше 60 лет, а .у женщин после 80 лет) происходит снижение уровня тиреоидных гормонов в' крови [Sawin С. et al., 1983]. О большей стабильности плтоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у женщин по сравнению с мужчинами свидетельствует и тот факт, что концентрация тиролиберина в гипоталамусе у женщин с возрастом не меняется [Parker С., Porter J.,

1984]. Как мы уже отмечали, для второй половины беременности характерны повышение ТТГ-функции эмбрионального гипофиза и активизация функции щитовидной железы. Ряд клинических наблюдений также убедительно' свидетельствуют о формировании и функционировании гипофизарно-тиреоидной системы у плода во второй половине беременности. Например, у матерей, принимавших ти-реостатические препараты (тиоурацил и др.) в период беременности, рождались дети с клиническими признаками развития зоба. Патогенез зоба очевиден. Гиреостатики, проникая через плаценту, угнетали функцию щитовидной железы плода. В ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов повышалась продукция ТТГ гипофизом плода и как следствие длительного стимулирования функции железы увеличивались ее размеры. И хотя тиролиберин в гипоталамусе определяется на 8—40-й неделе беременности, а гипофиз в культуре ткани способен отвечать на введение в среду тиролиберина 2—5-кратным повышением концентрации ТТГ [Goodyer С, et al., 1979], есть все основания считать, что становление функциональных взаимоотношений в системе тиролиберин — ТТГ всецело будет определяться анатомическим развитием капилляров первичного портального сплетения срединного возвышения. Если анатомическое развитие всех звеньев гипоталамо-ги-пофизарно-тиреоидной системы происходит автономно, независимо друг от друга, то становление функциональных отношений в этой системе будет проходить в тесной связи с развитием механизма обратной связи. Существует ряд косвенных доказательств того, что механизм обратной связи регуляции секреции ТТГ развит уже у эмбрионов. Например, у анэнцефалов уровень ТТГ в сыворотке крови очень низкий [Cavallo L. et al., 1980]. Кроме того, в отличие от нормальных новорожденных у анэнцефалов отсутствует быстрый подъем уровня ТТГ сразу же после рождения. Следовательно, гипоталамический тиролиберин необходим для нормальной секреции ТТГ эмбриональным гипофизом во второй половине беременности. Женщины, у которых беременность была осложнена эндемическим зобом, рождали детей с клиническими признаками развития зоба. Уровень ТТГ в крови эмбриона в последние 10 нед беременности снижается при существенном повышении концентрации Т3 и Т4 [Fisher D. et al., 1977]. Кроме того, in vitro было показано, что добавление в среду Т3 ингибирует стимулирующий эффект тиролиберина на секрецию ТТГ эмбриональным гипофизом. Эти факты свидетельствуют о том, что уже к концу беременности механизм обратной связи регуляции секреции ТТГ функционирует. И вместе с тем уровень ТТГ в гипофизе и в крови даже при рождении остается выше, чем у матерей. Этот факт говорит о том, что существует специфический постоянный стимулятор секреции ТТГ или, что более вероятно, гипоталамо-гипофизарные отношения еще несовершенны и не обеспечивают адекватной реакции на высокий уровень тиреоидных гормонов в крови эмбрионов.

Таким образом, развитие гипоталамо-гипофизарного контроля функции щитовидной железы у человека происходит в период между 20-й и 30-й неделей антенатального развития и 1-м месяцем постнатальной жизни. К 10—12-й неделе внутриутробного развития отдельные звенья гипо-таламо-гипофизарно-тиреоидной системы находятся в стадии формирования и постепенно переходят в фазу созревания, начало которой знаменует повышение уровня ТТГ (вторая половина беременности). В этот период щитовидная железа уже способна отвечать адекватным повышением уровня тиреоидных гормонов в крови на эфферентные импульсы гипоталамо-гипофизарного регуляторного комплекса. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о том, что уже у плода функционирует механизм отрицательной обратной связи.

Известно, что с возрастом секреторная функция щитовидной железы у людей снижается. Возрастное уменьшение среднесуточной концентрации общего Т4 в крови и его свободной фракции у мужчин наступает раньше, чем у женщин. Вместе ' с тем на введение тиролиберина сохраняется адекватная реакция щитовидной железы, что свидетельствует о достаточности ее функциональных резервов.

Если циркадианные ритмы гормонов системы гипофиз — надпочечники были достаточно убедительно продемонстрированы во многих исследованиях, то в отношении гипота-ламо-гипофизарно-тиреоидной системы полученные результаты отличаются большой вариабельностью. В отношении суточных .ритмов секреции ТТГ мнение большинства авторов однозначно:    максимальная концентрация гормона

выявляется в течение ночи (между 20.00 и 02.00 с акро-фазой перед засыпанием); минимальная — днем (рис. 30).


7 ГГ


1


и


,0а    |    ' х 1т» мфггиИГ


24.00 0 Ц00    08 00


16 ОО JQ,Q0 24 00


Рис. 30. Суточный ритм концентраций в крови ТТГ (1), Т4 (2) и Т3 (3). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации гормонов [Chan М. et al., 1978].

Следует, однако, отметить широкие индивидуальные особенности проявления ритмов уровня ГТГ в крови, связанные с воздействием различных синхронизирующих факторов внешней среды. Наиболее значимыми с этой точки зрения являются прием пищи, режим сна и бодрствования, хотя и признается, что пик секреции ТТГ не связан со_ сном [Lucke С. et al., 1977; Rose S., Nisula В., 1989]. Например, кратковременное голодание вызывает сдвиг акрофазы [Hugus J. N. et al., 1983]. Половые и возрастные различия в циркадианной ритмичности секреции ТТГ отсутствуют [Nicolau G. et al., 1985; Del Ponte A. et al.,

1985]. Если на среднесуточный уровень ТТГ в крови заметное влияние оказывают тиреоидине и половые гормоны, глюкокортикоиды, то колебания уровней этих гормонов не влияют на суточный ритм секреции ТТГ. Для Т4 также характерна суточная ритмичность секреции. Максимальный уровень гормона в крови выявляется утром, а минимальный — ночью (см. рис. 30). Динамика экскреции Т4 с мочой подтверждает отмеченную закономерность, наблюдается повышение ее утром и заметное снижение днем. Циркадианного ритма секреции Т3 не существует (см. рис. 30, хотя можно отметить незначительное повышение" уровня гормона в крови с 02.00 до 08.00. Экскреция Т3 с мочой в течение суток не меняется. Поскольку данные литературы о суточной ритмичности секреции тиреоидных гормонов чрезвычайно противоречивы, иногда и прямо противоположны, в некоторых исследованиях предложено изучать динамику суточных ритмов свободных Т3 и Т4 или их молярные отношения. Так, A. Nimalasuriya и соавт. (1986) для оценки циркадианного ритма функциональной активности щитовидной железы использовали такой показатель, как соотношение концентрации Т3 и Т4 в плазме (Т3/Т4). Обнаружен отчетливый циркадианный ритм соотношения Т3/Т4 с акрофазой в ночные часы, который поддерживался на фоне подавления секреции ТТГ введением Т4, но исчезал после 6-дневного голодания.

У пожилых людей выявлены значительные изменения суточных ритмов Т3 и Т4, которые выражались в уменьшении амплитуды колебаний и сдвиге акрофазы по времени. Наиболее глубокие изменения вплоть до полной инверсии ритма и снижение уровня тиреоидных гормонов’ до 60% по отношению к среднему значению, характерному для здоровых молодых людей, отмечены у пожилых людей в возрасте 90—100 лет [Милку Ш., Николаи Г., 1982]. Вместе с тем у пожилых людей (старше 65 лет) независимо от пола сохраняются циркадианные ритмы секреции ТТГ (максимальные в полночь, а минимальные в полдень) [Custro N., Seaglione R., 1980],. Следовательно, возрастное уменьшение функциональной активности гипофизтиреоидной системы при сохранении временной организации ее деятельности, вероятно, связано do снижением порога тканевой чувствительности различных звеньев гипогаламо-ги-пофизарно-тиреоидной системы.