Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Инсулин. Глюкоза. С-пептид

3.6. Инсулин. Глюкоза. С-пептид

Клетки панкреатических островков, секретирующие инсулин, глюкагон, соматостатин, появляются у 12—13-недельных эмбрионов [Stefan Y., et al., 1983]. К этому периоду внутриутробного периода развития содержание инсулина в поджелудочной железе достигает 2 ед., а к 23—24-й неделе составляет уже около 6 ед. В сыворотке крови эмбриона иммунореактивный инсулин появляется на 11— 19-й неделе его развития. В 17 нед отмечена высокая концентрация фетального инсулина не только в крови, но и в околоплодных водах [Кобозева Н. В., Чуркин Ю. А., 1986]. Вторая половина беременности характеризуется бурным развитием островкового аппарата у плода, и секреция гормонов в течение короткого времени устанавливается на уровне, свойственном стадии полной дифференцировки. Чувствительность секреции инсулина к изменению уровня глюкозы отсутствует до 24 нед беременности, т. е. гормональная регуляция углеводного обмена у плода с участием инсулина формируется в период между 5-м и 6-м месяцем внутриутробного развития.

Циркадианный ритм колебаний уровня инсулина в крови наблюдается у детей препубертатного возраста [Laka-tua D. et al., 1974]. При этом максимальная концентрация гормона в крови отмечена днем, а минимальная — ночью (во время сна). С биоритмом колебаний инсулина в крови тесно коррелируют суточные ритмы глюкозы и С-пептида. При этом циркадианные ритмы инсулина, глюкозы и С-пептида являются устойчивыми и сохраняются в течение всей жизни человека. На рис. 31 представлены хронограммы концентраций инсулина, глюкозы и С-пептида в крови пожилых здоровых мужчин и женщин (средний возраст 77±8 лет), которые были адаптированы к госпитальным условиям с 3-разовым питанием (08.30,    13.00 и 18.00)

[Nicolau.Y. et al.; 1983], Динамика уровней иммунореактивного инсулина, глюкозы и С-пептида в крови свиде-

Рис. 31. Циркадианный ритм концентраций в крови пожилых людей С-пептида    (в нг/мл)''    (1),    инсулина (мкМЕ/мл)    (2) и глюкозы

(в ммоль/л) (3). Заштрихованная часть — время сна [Nicolau Y. et al, 1983].

тельствует о четкой суточной периодичности. Следует обратить внимание на временное совпадение акрофаз циркадианного ритма инсулина и С-пептида, которые на несколько часов предшествуют акрофазе суточного ритма глюкозы. Несмотря на множество факторов, в той или иной степени влияющих на уровень инсулина и глюкозы в крови, наиболее выраженное воздействие они оказывают друг на друга. Характер временных взаимоотношений этих двух факторов также до конца не выяснен. Например, существующие циркадианные ритмы являются следствием присущего этой системе эндогенного ритма, или они вторичны по отношению к внешним синхронизирующим факторам, таким как питание, двигательная активность, эмоциональное и физическое состояние и др. В качестве модели, исключающей влияние фактора питания, его частоты и структуры, нередко используется голодание. В большинстве случаев исследователи не обнаружили ритмических колебаний концентрации глюкозы в крови у здоровых голодающих людей [Fainman С., Moorhoose J, 1967; Frein-kel N.. et al, 1968],. Вместе с тем у больных сахарным диабетом были отмечены достоверные суточные ритмы концентрации глюкозы в крови с максимальным содержанием утром и постепенным снижением в течение дня и повторным повышением в течение ночи. Следует подчеркнуть, что

этот ритм наблюдали как у леченых, так и нелеченых больных, а также голодавших или принимавших пищу. Полагают, что циркадианный ритм уровня глюкозы в крови у голодающих связан с уровнем толерантности к глюкозе или состоянием процессов всасывания и обмена глюкозы. Использование глюкозотолерантного теста при проведении биоритмологических исследований показало, что уровень глюкозы в крови по этому тесту был всегда выше при приеме сахара в полдень, чем утром. Аналогичный дневной ритм отмечен и при внутривенном введении глюкозы. Это значит, что у здорового человека функциональное состояние кишечника и уровень инсулина в крови в изменении реакции на прием глюкозы per os не играют существенной роли в генезе обнаруженных суточных биоритмов. Реакция инсулина на введение глюкозы (per os, внутривенно) была минимальной в полдень или вечером по сравнению с таковой утром. Аналогичная реакция инсулина отмечена и при введении аргинина и глюкагона. Вместе с тем именно в полдень имело место снижение гипогликемического эффекта инсулина, тогда как максимальный эффект приходился на период между 18.00 и

24.00 [Jarrett R., 1979]. Больные диабетом также по-разному реагируют на внутривенное введение инсулина в различное время суток.

Известно, что интегральный уровень глюкозы в крови определяется также концентрацией С'ГГ, глюкагона,. кортикостероидов, катехоламинов. Между тем зависимости между уровнем СТГ в крови и суточными колебаниями глюкозы или инсулина не найдено. Циркадианный биоритм кортизола находится в обратном соотношении с таковым для инсулина и глюкозы, хотя у больных сахарным диабетом (с дефицитом инсулина или без такового) циркадианный ритм кортизола в крови может влиять или даже определять наблюдаемые колебания уровня глюкозы в крови. Кроме того, считается, что уровень кортизола в крови может влиять на чувствительность тканей к инсулину как у больных сахарным диабетом, так и у здоровых людей. Следовательно, отдельные пики уровня глюкозы в крови, наблюдаемые в течение суток как у здоровых людей в условиях голодания, так и у больных сахарным диабетом, не имеют циркадианного характера. Они определяются процессами экзогенного и эндогенного поступления глюкозы в кровь и ее усвоения тканями (окисление, синтез гликогена, липогенез). Эти процессы находятся под постоянным контролем инсулярных и контринсулярных гор-

монов, среди которых наибольшую роль играют кортизол, катехоламины, глюкагон, СТГ и тиреоидные гормоны, большинство из которых имеют свои циркадианные ритмы [Gagliardino J. et al., 1984]. Динамика секреции инсулина как у здоровых лиц, так и у больных сахарным диабетом сопряжена с колебаниями уровня глюкозы в крови, связанными главным образом с приемом пищи. F. Goetz и соавт. (1976) обследовали здоровых людей, которые получали одноразовое питание в 2000 ккал. При этом в течение 7 дней прием пищи приходился на утро, а в течение последующей недели — на вторую половину дня. При утреннем приеме пищи (07.00—08.00) акрофаза секреции инсулина отмечалась в 10.24. При переходе на вечерний прием пищи (в 17.30—18.30) акрофаза сместилась на 19.56, т. ё. максимум секреции инсулина наступал через 2—2,5 ч после приема пищи. Авторы исследовали также суточную динамику содержания глюкагона в крови. Если после утреннего приема пищи максимум секреции глюкагона и инсулина по времени совпадал, то после вечернего приема секреция глюкагона запаздывала по отношению к уровню инсулина на 5 ч. Представленные данные свидетельствуют

0    том, что соотношение инсулярной и контринсулярной систем регуляции уровня глюкозы в крови является непостоянным и меняется в течение суток. R. Behrraan и соавт.

(1978) обследовали 5 здоровых людей, а также 14 больных сахарным диабетом (из них у 6 был сахарный диабет

1    типа и у 8 — II типа), в плазме крови которых изучали динамику содержания глюкозы, инсулина, глюкагона в течение суток. Было показано, что базальная концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона в течение суток не изменяется. Вместе с тем уровень гормонов в крови существенно возрастал после приема пищи. При этом максимальная концентрация инсулина и глюкагона была выявлена через 60—90 мин после еды. В течение суток как у взрослых лиц, так и у больных сахарным диабетом выявлена тесная корреляция между соотношением молярных концентраций инсулина и глюкагона и уровнем глюкозы в крови. Авторы считают, что прямая зависимость между такими показателями, как соотношение инсулин/глюкагон и уровень глюкозы в крови связана с быстрым усвоением глюкозы после приема пищи. Нарушение этого физиологического механизма регуляции углеводного обмена, по-видимому, играет определенную роль в патогенезе сахарного диабета.

У человека установлены циркадианная ритмичность толерантности к глюкозе, а также чувствительность тканей к инсулину. Так, J. Gagliardino и соавт. (1984) отметили максимальную чувствительность тканей к инсулину с 18.00 до 24.00. Толерантность к глюкозе в утренние и вечерние часы была подробно изучена у практически здоровых пожилых женщин в возрасте от 67 до 77 лет с нормальной массой тела [Coscelli'C. et al, 1978]. Каждой обследуемой вводили внутривенно глюкозу из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела в 08.00, после чего в течение 85 мин проводили взятие крови для определения уровня глюкозы и инсулина. Через 3 дня такое же исследование проводили в 18.00. Все обследуемые до взятия крови голодали не менее 12 ч. Базальный и стимулированный уровни глюкозы в крови оказались выше в 18.00, а содержание инсулина до и после введения глюкозы существенно не отличалось от такового в 08.00. Соотношение глюкоза/инсулин было" выше в утренние часы как в исходном состоянии, так и после проведения теста. Полученные данные позволили авторам предположить, что утром чувствительность эндокринных клеток поджелудочной железы к стимулирующему влиянию глюкозы выше, чем вечером. Снижение толерантности к глюкозе у здоровых людей в вечернее время по сравнению с утренними показателями P. Burhol и соавт. (1984) объясняют тем, что введение углеводов в организм человека вечером вызывает более выраженное и длительное повышение уровня соматостатина в крови, чем утром и днем. С помощью аппарата искусственной поджелудочной железы изучали циркадианный ритм чувствительности к экзогенному инсулину у 5 здоровых добровольцев и 5 пациентов, имевших диабетический тип кривой толерантности к глюкозе [Schulz В. et al, 1983]. Оказалось, что в течение дня (с 12.00 до 18.00) потребность в инсулине на единицу вводимой глюкозы была минимальной. Среднесуточная величина соотношения инсулин/глюкоза у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе была в 2,6 раза выше, чем у здоровых людей. Снижение толерантности к глюкозе и ослабление реакции инсулинпродуцирующих клеток на эндогенные и экзогенные стимулы в вечерние часы характерны для здоровых людей, но у больных сахарным диабетом данная закономерность не отмечена [Capani F. et al, 1979; Gagliardino J. et al, 1984].

Несомненный интерес вызывают сведения о циркадианных ритмах концентраций в крови таких мощных контринсулярных агентов, какими являются катехоламины.

В большинстве исследований был выявлен отчетливый цир-кадианныи ритм уровней норадреналина и адреналина в крови (максимум днем, а минимум в течение ночи) [Lin-sell С. et al., 1985],, который тесно коррелировал с таковым системы инсулин — глюкоза. Такие синхронизирующие факторы, как сон — бодрствование, прием пищи, не оказывали заметного влияния на суточную динамику секреции катехоламинов. Следует также отметить отчетливый циркадианный ритм экскреции катехоламинов с мочой, причем акрофаза концентрации катехоламинов в моче у здоровых людей наступает в полдень [Заславская Р. М. и др., 1983; Natali G. et al., 1982]. С возрастом циркадианный характер секреции катехоламинов не изменяется. Вместе с тем у пожилых людей (60 лет — 82 года) среднесуточная концентрация норадреналина в крови значительно выше, чем у молодых, тогда как мезор адреналина не изменяется [Printz P. et al., 1984],.