Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Мелатонин

3.8. Мелатонин

Мелатонин — гормон эпифиза, зачатки которого у эмбриона появляются на 6—7-й неделе беременности. Эпифиз представляет собой выпячивание крыши промежуточного мозга. Ко второй половине беременности он уже сформирован. Первые признаки функционирования эпифиза обнаружены на 3-м месяце беременности. В период новорожденное™ и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10—40 лет достигает максимального выражения, после чего наступает спад. Уровень мелатонина в крови человека подвержен значительным колебаниям, обусловленным действием таких факторов, как сон, свет, темнота, смена фаз менструального цикла у женщин,'время года и др. Для мелатонина характерен циркадианный ритм колебаний уровня в крови: максимальные значения в течение ночи, а минимальные — днем. При изучении динамики содержания в крови мелатонина и его основного метаболита 6-ОН-мелатонина у детей в возрасте от 3 до 16 лет обнаружена суточная ритмичность как секреции мелатонина, так и экскреции 6-ОН-мелатонина, свойственная для взрослого организма [Tet-suo М. et al., 1982],. Значительное увеличение экскреции метаболита отмечено у девочек с началом роста молочных желез (II стадия по Тернеру), тогда как у мальчиков аналогичного возраста изменений не отмечено.

Для понимания циркадианного ритма секреции мелатонина эпифизом наибольший интерес представляет N-аце-тилтрансфераза — фермент, который превращает серотонин в N-ацетилсеротонин, а последний под влиянием гидрокси-индол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин. Низкая активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе в течение дня коррелирует с высоким уровнем серотонина. Повышение активности фермента ночью сопровождается увеличением продукции N-ацегилсеротонина и снижением содержания серотонина. Циркадианный ритм содержания мелатонина, серотонина и активности N-ацетилтрансферазы в эпифизе является истинным и сохраняется в условиях постоянной темноты или у ослепленных- животных. Полагают, что суточная периодичность активности N-ацетил-транеферазы контролируется гипоталамусом. Нейрональный осцияляторный механизм, по-видимому, расположен в СХЯ гипоталамуса, поскольку разрушение этого ядра блокирует активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе. Наиболее вероятным кандидатом на роль такого нейротрансмиттера является норадреналин. Действие норадреналина на метаболизм индолов опосредуется через Pj-рецепторы. Блокада рецепторов в течение ночи приводит к реверсии метаболизма индола и характер изменения кривой уровня мелатонина в крови соответствует дневному профилю. Другие трансмиттеры, включая дофамин, гистамин, ГАМК, таурин не повторяют эффекта норадреналина или если и вызывают аналогичный эффект, то только в случае использования чрезвычайно высоких концентраций.

Мощным синхронизирующим фактором, который влияет на циркадианные ритмы индолов, является свет. Нервные импульсы, индуцированные светом в сетчатке глаза, через ретиногипоталамический тракт достигают СХЯ, где и оказывают ингибирующее влияние на деятельность «внутренних часов» циркадианного ритма мелатонина. Это приводит в итоге к снижению его уровня в крови. В темноте деятельность эпифиза резко активизируется. Ритм N-аце-тилтрансферазы, серотонина и мелатонина становится свободнотекущим.

Как мы уже отмечали, с возрастом происходит прогрессивное снижение концентрации мелатонина в крови. Однако характер суточной ритмичности колебаний концентрации мелатонина в крови не изменяется, хотя амплитуда колебаний у пожилых людей снижается по сравне-нению с молодыми [Iguchi Н. et al., 1982], И все-таки, несмотря на многие очевидные факты, функция циркадианного ритма мелатонина в крови у человека неясна. Данные некоторых клинических наблюдений позволяют предположить, что мелатонин может влиять на развитие полового созревания. Например, у детей, имеющих опухоли эпифиза или вблизи его, развивалось преждевременное половое созревание [Reichlin S., 1981]. Ночное увеличение концентрации мелатонина совпадает с зависимым от сна увеличением содержания ЛГ после наступления половой зрелости [Sklar С. et al., 1978]. Между тем ряд других клинических наблюдений не подтвердили данного предположения. В частности, J. Ehrenkranz и соавт. (1982) показали, что динамика суточной экскреции мелатонина у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста, взрослых здоровых мужчин и у мужчин с преждевременным половым созреванием (идиопатическим и семейным) достоверно не отличалась. Есть все основания полагать, что в «запуске» полового созревания мелатонин не играет существенной роли, поскольку колебания уровня мелатонина в крови у детей с экзогенным ожирением и у детей с синдромом Прадера — Билли не отличались от нормы [Tamarkin L. et al., 1982].

3.9. Паратгормон. Кальцитонин

Паратгормон (ПТГ) — пептид, повышающий уровень кальция в крови,— обнаруживается в пуповинной крови плодов второй половины беременности. К концу ее концентрация ионов кальция в кровн плода регулируется паращитовидной' железой по принципу отрицательной обратной связи. Установлено, что фосфорно-кальциевый обмен в организме человека имеет отчетливый циркадианный ритм [Halberg F., 1981]. Одновременно с акрофазой содержания фосфора в крови обнаруживается ночной подъем уровня ПТГ. Т. Shina и соавт. (1975) изучали суточную динамику секреции ПТГ у здоровых людей, а также у больных с первичным гиперпаратиреозом и псевдо-гиперпаратиреозом. Циркадианный ритм секреции ПТГ был выявлен у больных всех обследованных групп. Концентрация гормона в крови возрастала после 20.00, оставаясь высокой в течение ночи, а в 08.00 заметно снижалась. Минимальное содержание ПТГ в крови было в период с 08.00 до 12.00. Интересно отметить, что динамика секреции ПТГ в течение суток была одинаковой у всех обследованных, но при этом у больных с гиперпаратиреозом были повышены мезор и амплитуда колебаний уровня ПТГ. Внутривенное капельное введение ионизированного кальция из расчета 4 мг на 1 кг массы тела в час в течение 4 ч (с 20.00 до 24.00) угнетало секрецию ПТГ и предотвращало повышение концентрации гормона в ночные часы как у здоровых людей, так и у больных с гиперпаратиреозом и псевдогиперпаратиреозом. Е. Haus и соавт. (1982) также обнаружили отчетливый циркадианный ритм ПТГ, хотя его акрофаза была отмечена в 14.00. Данные о возрастной динамике содержания ПТГ в крови немного-числены и противоречивы. Например, P. Wiske и соавт.

(1979) показали, что- с возрастом продукция иммунореактивного гормона нарастает, тогда как G. Klein и соавт. (1984) не нашли возрастной динамики концентрации ПТГ в крови. Для суточной динамики концентрации гормона в крови характерным является значительное повышение его содержания в течение ночи с пиком около 20.00. Это время хорошо согласуется с хронограммой колебаний уровней фосфатов в крови и моче в течение суток. Циркадианный ритм кальция отличается большой вариабельностью, так как его содержание завибит от многих факторов.

Кальцитонин (КТ)—белковый гормон С-клеток щитовидной железы — снижает уровень кальция в крови. Считается, что этот полипептид синтезируется зачатком щитовидной железы в ранний эмбриональный период развития и уровень гормона в крови плода прогрессивно нарастает к концу беременности. У новорожденных детей концентрация КТ приближается к цифрам, характерным для взрослого организма, а к 7-м суткам даже превосходит их [Hillman L., et al, 1977], Причина такого значительного повышения концентрации К.Т в таком раннем возрасте неизвестна. Поскольку КТ играет заметную роль в постнатальной минерализации скелета, можно предположить, что повышение уровня гормона в течение 1-й недели после рождения является ответной реакцией на раннюю неонатальную гипокальцемию. Сравнительно высокий уровень гормона в крови, достигнутый в течение 1-й недели, длительное время поддерживается на стабильном уровне [Klein G. et al, 1984]. В пожилом возрасте базальный уровень КТ и его реакция на введение кальция снижается независимо от пола, что свидетельствует о возрастном снижении секреторных потенций С-клеток щитовидной железы. Необходимо отметить также, что возрастное снижение уровня гормона в крови проходит одновременно с уменьшением концентрации фосфора и кальция в крови. В отношении циркадианного ритма уровня КТ в крови, к сожалению, нет единого мнения. С. Hillyard и соавт. (1977) показали, что у здоровых мужчин молодого возраста наиболее высокая концентрация гормона в крови приходится на полдень. Вместе с тем К. Emmertsen и соавт. (1983) ни у здоровых, ни у больных инсулинзависимым сахарным диабетом достоверных ритмов колебаний концентрации иммунореактивного КТ в крови не обнаружили.

Резюмируя представленные данные, следует обратить внимание на следующие моменты. Развитие человека в онтогенезе как биосистемы характеризуется определенной стадийностью. При этом каждый период отличается спецификой, особенно возрастной, являющейся- следствием длительного существования организма в адекватных или неадекватных условиях внешней среды. Во взаимодействии постоянно развивающегося организма с внешней средой происходит реализация известных механизмов онтогенеза. Объем реализации генетической информации, или «программы», онтогенеза зависит от многих факторов, главными из которых следует признать силу и продолжительность воздействия неадекватных условий внешней среды. О-ни могут сыграть решающую роль в развитии цепи адаптивных реакций, способствующих не только выживанию организма, но и сохранению его жизнедеятельности в полном объеме. Между тем в реализации указанных «программ» могут произойти определенные изменения, и не только в период формирования жизненно важных функциональных систем, в том числе в нейроэндокринной, но и у взрослого организма в нарушении сбалансированных механизмов организации и интеграции его многочисленных функций на различных структурных уровнях с учетом их иерархической соподчиненности. При этом развиваются явления дезадаптации, которые характеризуются пространственно-временной спецификой их динамики и прогноза в зависимости от возрастных периодов. Если бы удалось найти наиболее лимитирующие звенья и средства реализации • новых длительных адаптационных процессов, обеспечивающих адекватное сосуществование организма с внешней средой, то появилась бы возможность более эффективной их коррекции и прогнозирования исходов встречи организма с неадекватными условиями внешней среды.

Анализ представленных данных свидетельствует о том, что в качестве такого лимитирующего звена и одновременно средством реализации адаптивных процессов у человека и животных могут быть механизмы становления циркадианных ритмов секреции гормонов в онтогенезе. Для нарушений развития нейроэндокринной системы характерно, как правило, отсутствие суточной ритмичности секреции соответствующих гормонов. Старение организма также часто сопровождается угасанием циркадианных ритмов секреции гормонов. Все это является дополнительным свидетельством того, что циркадианный ритм секреции гормонов есть в сущности отражение адекватности реакций организма на его взаимодействие с внешней средой. Циркадианные ритмы деятельности нейроэндокринной системы, несомненно, изменяются с возрастом. Чаще всего это проявляется в изменении амплитуды ритмов. По мере старения амплитуда снижается, и ритм может даже исчезнуть. Помимо таких изменений отдельных ритмов, еще больший интерес представляет повышение с возрастом вероятности спонтанной внутренней десинхронизации (вплоть до полной инверсии ритма). Возрастное распределение случаев такой внутренней десинхронизации асимметрично и отклоняется в пожилом возрасте. Видимо, способность цирка-диашюй системы поддерживать согласованность в деятельности нейроэндокринной системы может изменяться с возрастом, что ведет к изменению фазовых отношений между ритмами и снижению способности приспосабливаться к новым режимам. Внутренняя десинхронизация циркадианной деятельности нейроэндокринной функциональной системы, возможно, частично обусловлена отсутствием в старости социальных контактов и жесткого режима, которые обычно выступают в роли принудителей. Наличие фактов возрастного изменения временной организации деятельности нейроэндокринной функциональной системы означает, что изменяется и оптимальное время суток для лечебных воздействий. Кроме того, вредные последствия нарушения временной организации системы зависят от воздействия и в глубокой старости, возможно, становятся критическими. В связи с этим изучение интимных механизмов становления циркадианных ритмов секреции гормонов открывает новые перспективы в познании патогенеза дезадаптационных состояний, развивающихся в организме при длительном воздействии на него неадекватных условий внешней среды.

Становление функциональных систем, поддерживающих циркадианные ритмы гормонов в онтогенезе человека, информация о циркадианных ритмах гормонов ' в различные возрастные периоды, безусловно, являются важнейшими критериями в диагностике и дифференциальной диагностике не только различных эндокринопатий, но соматических заболеваний, а также важнейшим критерием для выбора метода и средств лечения, по которым можно и должно корректировать тактику лечения, объективно прогнозировать исход заболевания. В следующем разделе работы на примере ряда эндокринных заболеваний, как нам кажется, достаточно убедительно показана исключительная роль биоритмов гормонов в патогенезе, диагностике и лечении эндокринопатий.