Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ 3


35

20

"Mini .1

V////A l

v\M

А/Аж/а

V

_1__J_1_

'// /\/\/< —i_i


12 00 . 20 00

04 00    09 00

Рис. 34. Суточные ритмы концентрации 11-ОКС (в мкг/мл) в плазме крови у 3 (а, б, в) больных БИК. Стрелки — прием пищи [Krie-ger D. et al., 1971].


схожи у больных БИК и СИК. При удалении аденомы надпочечника у больных СИК циркадианный ритм концентрации кортизола в крови нормализуется, хотя для этого требуется не менее 1 года после операции [Кле-ger D., Gewirlz G., 1974]. Удаление микроаденомы гипофиза у больных БИК также приводит к восстановлению суточного ритма секреции кортизола. Эти данные позволяют утверждать, что первопричина нарушения суточного биоритма секреции АКТГ и кортизола при БИК и СИК локализована на уровне гипоталамуса. Вместе с тем Т. Yokoe и соавт. (1984) исчезновение циркадианного ритма уровня кортиколиберина в спинномозговой жидкости у больных БИК считают вторичным, индуцированным выраженным гиперкортицизмом. В этой связи необходимо отметить следующее. Если при БИК происходит «поломка» центра, то в понятие «центр» включается и гипоталамус и прежде всего надгипоталамические структуры, в которые входит стриопаллидарный комплекс с его мощными афферентными и эфферентными связями в ЦНС. Исходя из этого нарушение функционирования принципа обратной связи при БИК может быть локализовано далеко от нейро-цитов гипоталамуса, продуцирующих кортиколиберин.

Известно, что программирование секреции АКТГ клетками гипофиза осуществляется на большом «плато» структурного генома клетки в виде проопиомеланокартина. Эта большая молекула в результате процессинга затем распадается на молекулы АКТГ, МСГ, Р-липотропина и Р-эн-дорфина. Характерно, что при БИК синхронно,с нарушением циркадианного ритма АКТГ изменяется ритмичность секреции (3-липотропина и Р-эндорфина. К. Sekiya и соавт. (1986) при БИК обнаружили нарушение циркадианного ритма секреции Р-липогропина, тогда как биоритм Р-эндорфина оставался сохраненным.

Очень часто при избыточной секреции гормонов клиническая картина не позволяет с уверенностью исключить БИК или СИК. Повышенная секреция кортизола (11-ОКС) и экскреция 17-ОКС в сочетании с нарушением ритма секреции кортизола при неясной клинической картине требует проведения малого теста Лиддла (малой дексаметазоновой пробы). По результатам этой пробы делают заключение о нормальном функционировании обратной связи у человека, у которого есть подозрения на гиперкортицизм. Иными словами, по результатам пробы решается вопрос, есть ли патологический гиперкортицизм. Проба проводится в течение 3 дней:    в 1-й день собирают «исходную» мочу для определения базальной экскреции 17-ОКС; во 2-й и 3-й день больной получает по 1 табл. (0,5 мг) дексамета-зона через каждые 6 ч (всего 8 табл.); на 3-й день на фоне приема дексаметазона повторно собирают мочу для определения 17-ОКС. Дексаметазон по принципу обратной связи ингибирует секрецию АКТГ. У здорового человека при проведении малого теста Лиддла экскреция 17-ОКС снижается в 2 раза и более. При БИК механизм обратной связи нарушен и проведение малой пробы недостаточно для подавления экскреции 17-ОКС, в результате чего уровень этих показателей снижается менее чем в 2 раза. При СИК гиперкортицизм не зависит ог гипофизарного АКТГ и, следовательно, практически никакая (!) доза дексаметазона не может подавить секрецию АКТГ и кортизола (17-ОКС).

Если же клиническая картина гиперкортицизма ясна, то при обнаружении повышенной секреции кортизола для дифференциальной диагностики БИК и СИК проводится большой тест Лиддла (большая дексаметазоновая проба). Большая проба проводится так же, как и малая, с той лишь разницей, что больной получает не по 1, а по 4 таблетки (2 мг) дексаметазона через каждые б ч. При БИК большой тест Лиддла ингибирует секрецию гипофизарного АКТГ и как следствие угнетение секреции кортизола (17-ОКС) в 2 раза и более. Следовательно, ритм секреции АКТГ и кортикостероидов является мощным фактором в адаптации организма к экстремальным ситуациям, определяет тонус организма, его физические и нравственные кондиции, наконец, его выживаемость.

Изменение циркадианного ритма функционирования ги-поталамо-гипофизарно-адреналовой системы является пусковым звеном в сложном патогенезе тотального гиперкортицизма, и поэтому обнаружение этих изменений в секреции АКГГ и кортизола играет исключительно важную роль в диагностике конкретной нозологической формы тотального гиперкортицизма. На рис. 35 показан циркадианный ритм 17-ОН-прогестерона у женщин с синдромом Штейна—Левенталя (поликистоз яичников) и врожденной гиперплазией надпочечников. Очевидно нарушение ритма секреции гормона по сравнению с таковым у здоровых женщин. Однако проведение малого теста Лиддла, как правило, оказывается достаточным для постановки правильного диагноза и дифференцирования тотального гиперкортицизма от болезней или состояний, имитирующих его (гипоталамический синдром, пубертатно-юношеский

Рис. 35. Циркадианный ритм концентрации 17-ОН-прогестерона (в нг/мл) в крови здоровых женщин (1), с синдромом ПКЯ (2) и врожденной гиперплазией надпочечников (3) [Liu J. et al., 1987].

диспитуитаризм, синдром Штейна—Левенталя,    ожирение

экзогенно-конституциональное). На рис. 36 приведены результаты малого и большого теста Лиддла при дифференциальной диагностике тотального гиперкортицизма. У всех женщин отмечено нарушение ритма секреции 11-ОКС. При проведении малого теста Лиддла достоверно подавлена секреция гормона у 3 женщин, поэтому тотальный гиперкортицизм был исключен. Затем был верифицирован диагноз «гипоталамический синдром Морганьи— Стюарта—Мореля», ожирение экзогенно-конституционального генеза, синдром Штейна—Леванталя. Однако у

Рис. 36. Циркадианный ритм секреции 11-ОКС (в мкг/мл) у женщин с предполагаемым диагнозом «тотальный гиперкортнцизм».

1 — гипоталамический синдром; 2 — аденома надпочечника; 3 — ожирение; 4 — синдром Штейна — Левенталя; АП71 — малый, тесг Лиддла; БТЛ — большой тест Лиддла.

1 пациентки ни малый, ни большой тесты Лиддла не подавили секрецию кортикостероидов. С помощью инструментальных методов была выявлена крупная солитарная аденома коры левого надпочечника, которая была оперативно удалена. Клиницисты хорошо знают, что результаты приведенных выше тестов Лиддла не всегда совпадают с клинической картиной. В этой связи обследование больного с гиперкортицизмом для уточнения диагноза (БИК или СИК?) должно обязательно включить инструментальные методы «визуализации» надпочечников. К методам, позволяющим судить о размерах и форме надпочечников, относятся пневморетроперитониум (пневморен), пневмо-перинефрос, экскреторная урография, ангиография, радионуклидная сцинтиграфия, ультразвуковое исследование, компьютерная томография и ЯМР-томография. Наш опыт показал, что ЯМР-томография является методом выбора на заключительном этапе дифференциальной диагностики тотального гиперкортицизма. Приведем клинические примеры.

Больной 3., 29 лет. Считает себя больным с 1983 г. Жалобы на головную боль в лобной и височной областях, кожный зуд, боли в области поясницы, выраженную слабость в конечностях при    движении, полосы растяжения на животе и бедрах, увеличение массы тела.

Общее состояние    относительно    удовлетворительное.    Рост    170 см,

масса тела 76 кг. Кожные покровы цвета загара, угревая сыпь на передней поверхности    грудной клетки, розовые    стрии    на    животе и

внутренней поверхности бедер, следы расчесов. Перераспределение подкожного жирового    слоя по    кушингоидному    типу.    Болезненность

при пальпации остистых отростков поясничных позвонков (Ln-iv), АД 190/90 мм рт. ст. Циркадианный ритм секреции АКТГ отсутствовал, а 11-ОКС был извращен.

Большая дексаметазоновая ироба:    17-ОКС (в мкмоль/сутки) —

до проведения пробы — 17,1; после — 2,6; 17-КС (в' мкмоль/сутки)—

44,2 и 12,4, до и после проведения соответственно. На краниограмме размеры турецкого седла не изменены, остеопороз спинки турецкого седла. Компьютерная    томография    надпочечников    выявила    умеренное

увеличение обоих надпочечников.

Диагноз: Болезнь Иценко—Кушинга средней тяжести.

Больная С., 48 лет. В 39 лет появился рост волос на подбородке, стали нерегулярными менструации. При осмотре гинекологом выявлена миома матки небольших размеров. В возрасте 43 лет появились прогрессирующая    слабость и    боли в нижних конечностях, увеличи

лась масса тела (ожирение по кушингоидному типу), усилились рост волос на лице и боли в поясничной области, появилась общая слабость. Больная госпитализирована для обследования и лечения. При осмотре:    гипотрофия мышц плечевого пояса, бедер, голеней, матро-

низм, гиперемия лица, гипертрихоз на подбородке. Суточный ритм секреции АКТГ и кортизола нарушен. Результат большой дексамета-зоновой пробы:    17-ОКС (в мкмоль/сутки) до проведения пробы —

30,1, после — 7,2; 17-КС (в мкмоль/сутки)—59,4 и 26,4 до и после проведения соответственно. Для верификации диагноза проведена визуализация надпочечников с помощью ЯМР-гомографии:    на томограммах обнаружен аденоматоз обоих надпочечников.    ~

Не только клинически выраженные формы БИК, сопровождающиеся аденоматозом, но и более легкие также протекают с изменениями суточных ритмов. В качестве примера приводим еще одну историю болезни.

Больная Д.,    38 лет. Больна с 1982 г. Жалобы на приступообраз

ные головные боли в лобной области, в поясничном отделе позвоночника и области ключиц, кистей рук, общую слабость, изменение внешности из-за усиленного роста волос на теле, лице, перераспределение жира по кушингоидному типу. При осмотре общее состояние больной относительно удовлетворительное.    Рост    170 см, масса тела' 64 кг.

Избыточное    оволосение на    лице, конечностях, вокруг    сосков.

АД 150/100 мм рт. ст. При обследовании выявлено увеличение суточной экскреции 17-ОКС—32,4 мкмоль/сутки. Ритм секреции АКТГ:

08.00    — 43,2 нмоль/л, 12.00 — 37,4 нмоль/л, 18.00 — 29,3 нмоль/л,

24.00    —    22,0 нмоль/л. После большой дексаметазоновой пробы уро

вень 17-ОКС составил 8,3 мкмоль/сут. На краниограммах размеры турецкого седла не изменены, выраженный остеопороз. Томография надпочечников в условиях пневморена не выявила патологических изменений в почках и надпочечниках, в том числе признаков аденоматоза.

Заключение окулиста:    органы зрения без патологических изме

нений.

Диагноз:    болезнь    Иценко—Кушинга средней тяжести. Микроаде

нома гипофиза. Артериальная гипертония, Гирсутизм.