Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ 4

В основном определение ритмов секреции АКТГ, кортизола (и/или 11-ОКС,    17-ОКС) используется для дифференциального диагноза бо

лезни (СИК от так называемого гипоталамического синдрома нейро-эндокриниой формы, состояния,    имеющего некоторые черты клинического сходства с БИК и СИК). Следует, однако,    предостеречь от

абсолютизации этого    факта. В качестве примера приводим историю

болезни больной К-, 36 лег.

Больна с 1969    г., когда резко увеличилась масса тела, появились

нарушения менструального цикла по типу олсоменореи. Приблизительно с 1976 г. появились головные боли, повышение АД до 200/140 мм рт. ст. Получала кристепин, допегит, адольфан, однако повышение АД сохранялось. Суточные ритмы: АКТГ—08.00—28,6 нмоль/л; 16.00 —

40,3 нмоль/л; 24.00 — 41,1 нмоль; 08.00—67,1 нмоль/л; 11-ОКС —

08.00    — 60,0| нмоль/л; 16.00—341,9 нмоль/д; 24.00—719,3 нмоль/'л;

08.00    — 80,1 нмоль/л.

На краниограммах патологических изменений турецкого седла не обнаружено.

Сцинтиграфия надпочечников с 13Ч-холестеролом:    признаков па

тологического увеличения надпочечников не выявлено.

Диагноз:    гипоталамический синдром, нейроэндокринная форма с

ожирением и опсоменореей.

Таким образом, у больной с типичным гипоталамическим синдромом было выявлено нетипичное для данного заболевания изменение суточных ритмов, не повлиявшее, однако, на нашу диагностическую концепцию. В дальнейшем на протяжении 5 лет мы продолжали наблюдать и обследовать больную. Признаков гиперкоргицизма в течение этого времени не было обнаружено.

На рис. 34 показан циркадианный ритм концентрации 11-ОКС в крови 3 больных БИК [Krieger D. et al., 1971]. Демонстративна постоянная секреция гормона на высоком уровне. Максимально полную информацию о ритме содержания АКТГ и кортизола в крови у больных, страдающих синдромом тотального гиперкоргицизма, получают при многократных определениях гормонов в крови через постоянный катетер в клубочковой вене. Определяя через каждые 20 мин концентрацию АКТГ и кортизола, J. Liu и соавт. (1987) показали тонкую динамику гормонов в течение суток у здоровой женщины. У 2 больных БИК уровень АКТГ поддерживался на умеренно повышенном, уровне с небольшими пульсирующими выбросами. Однако такого ритма секреции АКТГ достаточно, чтобы поддержать на высоком уровне гиперкортицизм (гиперкортизо-лизм). Этот постоянно высокий уровень секреции кортикостероидов приводит к развитию тяжелейшего клинического симптомокомплекса.

Нами разработан трехэтапный алгоритм диагностического поиска при синдроме тотального гиперкортицизма.

На первом этапе учитываются жалобы больного, наследственность, анамнез жизни и заболевания; на втором — объективное функциональное обследование больного; на третьем этапе — лабораторно-инструментальное исследование, в процессе которого сложный поиск завершается верификацией диагноза [Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 1983]. Определение повышенного уровня кортизола или его метаболитов при нарушении ритма их секреции является веским аргументом в пользу синдрома тотального ги-перкортццизма. При этом, однако, необходимо провести малый тест Лиддла для подтверждения нарушенного в работе нейроэндокринной системы механизма обратной связи. В результате этих этапов диагностического поиска уточняется не только диагноз тотального гиперкортициз-ма, но и выясняется конкретная нозологическая его форма: БИК или СИК, далее определяется конкретный вариант синдрома (кортикостерома или апудома).

В кратком резюме приведем критерии различных форм тотального гиперкортицизма.

Критерии диагноза БИК:

1.    Характерный клинический симптомокомплекс с кушингоидным изменением внешности.

2.    Повышенный и    нарушенный    циркадианный    ритм секреции    АКТГ и

кортизола (11-ОКС, 17-ОКС).

3.    Отрицательный    малый тест    Лиддла, но    положительный    большой

тест Лиддла.

4.    Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, выявляемая с помощью пневморетросупраренографии, радионуклидной «визуализации», компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.

Критерии диагноза СИК, вызванного опухолью надпочечника (кортикостерома, кортикобластома):

1.    Характерный симптомокомплекс.    '

2.    Повышенный и    нарушенный    циркадианный    ритм секреции    кортизола, 11-ОКС,    17-ОКС,    17-КС, но резко сниженный, монотонный ритм

секреции АКТГ.

3.    Отрицательные малый и большой тесты Лиддла.

4. На томограммах выявляют один увеличенный округлой формы надпочечник; при радиоизотопном исследовании 1311-холестеролом «светится» один надпочечник.

5. При кортикобластоме помнить о возможных метастазах. Они чаще локализуются в легких.    •    '

Критерии дагноза СИК, вызванного апудомой (АКТГ-эктопированный синдром): 2

Рис. 37. Суточный ритм концентрации кортизола (в мкг/мл) у больных БИК с кортикотропиномой    гипофиза—макроаденома    (I), мик

роаденома (II) и отсутствие опухоли (III) [Van Cauter Е., Refe-

toff S., 1985].

2.    Чрезвычайно высокие уровни в крови АКТГ и кортизола, повышенная экскреция 17-ОКС и 17-КС, отсутствие циркадианного ритма уровня кортизола.

3.    Отрицательный малый и большой тесты Лиддла.

4. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников..    _ __

На рис. 37 показан суточный ритм секреции кортизола при различных нозологических формах синдрома тотального гиперкортицизма. Очень демонстративна ценность определения суточного ритма для диагностики этих тяжелейших заболеваний. Структура хронограммы уровней АКТГ и кортизола в крови во многом определяется причиной гиперкортицизма. Для аденомы коры надпочечников характерным является отсутствие циркадианного ритма секреции АКТГ и кортизола. При этом кривая уровня кортизола в крови у таких больных практически остается без «всплесков» (рис. 38) [Старо L., 1979; Hallbreich U. et al., 1982; Fevre-Montange M. et al., 1983]. У больных с эктопической секрецией АКТГ, лишенной ритмичности, секреция кортизола протекает на чрезвычайно высоком уровне и при очень низкой его амплитуде [Tourniaire J. et al.,

1986]. При БИК на начальных этапах гиперплазии коры надпочечников суточный ритм концентрации кортизола в крови может сохраняться, несмотря на высокий мезор. При этом динамика концентрации кортизола в крови в течение суток представляет пилообразную кривую, на которой резкие подъемы сменяются глубокими спадами.

В сложном генезе БИК известную роль играют серотонин-, дофамин- и индоламинергическая системы гипоталамуса. Хронограмма уровня мелатонина в крови таких больных имеет одну характерную особенность:    быстрое

повышение концентрации гормона в крови в течение дня при неизменном уровне в ночное время. Причина такого резкого увеличения секреции мелатонина днем у этих больных неясна. Не исключено, что это может быть обусловлено нарушением процессов обмена мелатонина. В этой связи следует помнить, что циркадианный ритм мелатонина в крови не зависит от суточной ритмичности в системе АКТГ — кортизол [Fevre-Montagne М.. et al., 1981].

В ряде работ показано, что нарушения циркадианного ритма АКТГ и кортизола при гиперкортицизме имеют периодичность. Так, К. Jordon и соавт. (1982), определяя уровень АКТГ и кортизола в течение часа (с 10.00 по 11.00) через каждые 10 мин, обнаружили 2—6-дневный цикл повышения содержания гормонов. Авторы отметили, что сдвиг акрофазы с раннего утра на середину дня, т. е. искаженный диркадианный ритм АКТГ, может являться причиной той крайне драматической ситуации, которая определяется как клиника синдрома тотального гиперкор-тицизма. Характерна и функциональная активность гипоталамуса, центрального компонента системы, регулирующей секрецию АКТГ и кортикостероидов. Т. Jokoe и соавт. (1984) показали, что концентрация кортиколиберина в спинномозговой жидкости больного БИК в течение суток остается монотонно высокой (рис. 39). Вероятно, , именно аритмичная повышенная секреция кортиколиберина поддерживает повышенную секрецию АКТГ с возможным развитием кортикостеромы и как следствие гиперсекрецию кортизола. Определение ритма секреции АКТГ и кортизола является не только ключевым фактором в диагностике болезней, протекающих с клиникой гиперкортицизма, но ритм секреции АКТГ следует рассматривать как основной критерий эффективности выбранного метода лечения и прогноза. В комплексной терапии БИК, включающей химио- и радиотерапию, ведущим остается оперативное лечение — удаление надпочечников. После адреналэктомии начинается сложная перестройка гипофизарно-адреналовой системы. На рис. 40 показан ритм секреции АКТГ у больного СИК до операции и в течение длительного периода (113 сут) после удаления надпочечников. Обращает на себя внимание мощный подъем АКТГ после операции, трудно ингибируемый заместительной терапией гидрокор-

’«


.............................................................................................................................................................................................•z•


••t •• •


• • ••

*• •

• ••



• •••*• ••• •• ••• • •о •


тизоном. Исключительно важно подобрать оптимальную дозу и оптимальный алгоритм введения кортикостероидов для обеспечения полной компенсации неизбежного дефицита практически всего спектра гормонов коры надпочечников (минерало- и глюкокортикоиды, половые стероиды) и ири этом блокировать повышенную секрецию АК.ТГ. Эта задача для врача сложна и она выполнима только при

Зоо '200

ю о


- .....

О L


08 00


16 оо


г

24 00


_I

08 00


б


300


Рис. 38. Состояние гипофизадреналовой системы у больных с тотальным гиперкортицизмом.


.............................................................................................................................................................................................ьо

о ---1----------------1----1________1_________i____|


08 00    16 00    24 00    08 00

Рис. 39. Циркадианный ритм кортиколиберина (1), АКТГ (2) и кортизола (3) в крови у больной БИК [Jokoe Т. et al., 1987].

{ 1

'О    15    0 1    5    12 \л 21 2936    70 84 ИЗ

43    77 10G


\/vAvvV'W

Рис. 41. Суточные ритмы уровня АКТГ (в пг/мл) (1) и 11-ОН-кор-тикостерона (в мкг/мл) (2) в крови больного, страдающего болезнью Аддисона [Krieger D., 1979].

щее сужение полей зрения, выраженную меланодермию, индуцируемую АКТГ и МСГ.

Иной характер носят нарушения функциональных связей между гипофизом и корой надпочечников (кортикосте-рома) при хронической надпочечниковой недостаточности или болезни Аддисона. Основными причинами развития этой болезни являются аутоиммунная агрессия и туберкулез с разрушением железистой паренхимы коры надпочечников. Процесс деструкции может развиваться стремительно и даже при незначительной стрессовой ситуации завершиться острой надпочечниковой недостаточностью, но чаще протекает волнообразно в течение ряда месяцев или лет с фазами обострения и ремиссии. По мере разрушения коры надпочечников резко уменьшается секреция кортикостероидов, возрастает содержание АКТГ, но циркадианный ритм его, несмотря на очень высокий мезор, сохраняется (рис. 41). Амплитуда колебаний концентрации АКТГ резко возрастает. У больных хронической надпочечниковой недостаточностью D. Krieger (1979) обнаружила циркадианный ритм секреции Р-липотропина и Р-эндорфина. В отличие от БИК, характеризующейся нарушением циркадианного ритма АКТГ, в результате «поломки центра» при хронической надпочечниковой недостаточности, даже при очень мощном положительном сигнале с периферии (дефицит

гормонов в тканях), но интактных функциональных связях между центральным звеном нейроэндокринной системы и гипофизом, циркадианный ритм секреции АКТГ сохраняется, по крайней мере в начальный период болезни. Между тем при сохраненном ритме секреции АКТГ, но при высокой его амплитуде у таких больных постепенно развивается характерная клиническая картина синдрома Нельсона. Исходя из этого для больных аддисоновой болезнью, равно как и для больных Иценко—Кушинга после двусторонней адреналэктомии, необходимо подобрать оптимальные дозы кортикостероидов для проведения заместительной терапии. Оптимальный алгоритм поддерживающей дозы кортикостероидов является следующим:    максималь

ная часть дозы, составляющая V2—2/3 суточной, назначается утром, 7з утренней дозы больной получает днем перед обедом и V4 дозы — вечером перед ужином. Такой режим заместительной терапии, по существу имитирующий природный циркадианный ритм работы гипофизарнонадпочечниковой системы, оптимально поддерживает гомеостазис . организма, оптимально нормализует ритм и уровень секреции АКТГ и, следовательно, предупреждает развитие кортикотропиномы гипофиза с клиникой синдрома Нельсона. Если больному назначена поддерживающая заместительная терапия, например 2 таблетки кортизона-ацетата, то препарат следует принимать так: 1 или 1V4 таблетки — утром, V2—днем и 1/4 таблетки — вечером. Среди множества лекарственных форм кортикостероидов предметом выбора являются те из них, которые оказывают комбинированное действие, т. е. дают глюко- и минералкортикоидный эффект. К таковым относятся:    кортинеф, кортизон-ацетат.

При назначении «чистых» глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон) возникает проблема поддержания АД (сохранение ионов Na, Cl, стабильного объема циркулирующей жидкости). Необходимо дополнительное назначение минералкортикоидов, например ДОКА. Назначение «чистых» глюкокортикоидов, особенно таких очень мощных синтетических аналогов, как дексаметазон, быстро приводит к гиперкортиколизму с клиникой генерализованного катаболического синдрома (осгеопороз, миокардиодистро-фия, кушингоидный тип ожирения, стероидный сахарный диабет, стероидный эрозивный гастрит или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), к выраженному общему иммунодефициту и на его фоне развиваются многочисленные сопутствующие болезни (пневмонии, пиелонефрит и др.).

Таким образом, нормально функционирующая нейроэндокринная система, поддерживающая циркадианный ритм секреции АКТГ и кортикостероидов,— это залог прочности организма, его способности адаптироваться к действию многочисленных, часто мощных и длительных, сгрессорных (физических и эмоциональных) факторов. Циркадианный ритм секреции АКТГ и кортикостероидов — это надежный и достаточно точный ориентир, но которому врач сверяет свой диагностический поиск и лечебную тактику, определяет прогноз болезни. В качестве примера, подтверждающего исключительную роль динамического определения уровня АКТГ и кортизола в диагностике и лечении различных форм гиперкортицизма, приводим следующий пример.

У больной К., 20 лег, в июне 1983 г. после сильного эмоционального стресса началось увеличение массы тела. Появились жалобы на выраженную слабость, головную боль, увеличение массы тела с перераспределением подкожной клетчатки по кушингоидному типу, сухость во рту, жажду, полиурию, полидипсию, кожный зуд, боли в коленных и плечевых суставах, нарушение менструального цикла, ярко-розовые стрии на внутренней поверхности бедер, руках, животе, молочных железах. При исследовании выявлены гипергликемия, глюкозурия с характерной клиникой сахарного диабета. В ноябре 1983 г. в стационаре была назначена инсулинотерапия в дозе 58 ЕД в сутки в сочетании с 1 табл. (5 мг) манинила. Однако состояние больной продолжало прогрессивно ухудшаться. В январе 1984 г. поступила в нашу клинику. При осмотре:    рост 160 см, масса тела 68 кг, распреде

ление подкожной жировой клетчатки неравномерное (по кушингоидному типу), выраженный матронизм, мраморность кожи, багрово-синие стрии шириной 1—1,5 см на животе, бедрах, руках и ногах, молочных железах. АД 150/80 мм рт. ст. Лабораторные данные: АКТГ —

40,3 нмоль/л; 11-ОКС —    197 мкг/мл; 17-ОКС —    56,7 мкмоль/суг;

17-КС — 67 мкмоль/сут; ритмы АКТГ и 11-ОКС извращены; большая дексаметазоновая проба отридательна. Уровень кальция в крови — 2,8 ммоль/л. Гликемический профиль: 08.00 — 7,5 ммоль/л; 13.00 —

16,1 ммоль/л; 17.00 — 5,5 ммоль/л; 20.00    -— 9,2 ммоль/л; 24.00 —

17,7 ммоль/л. Суточная экскреция глюкозы—20 г. При ультразвуковом исследовании обнаружено увеличение надпочечника до размеров 2,5X2,5 см. Компьютерная томография надпочечников выявила деформацию левого надпочечника и увеличение его размеров; правый надпочечник не визуализировался. Увеличение левого надпочечника отмечено и при сцинтиграфии надпочечников с 1311-холестеролом.

Диагноз:    Синдром Иценко—Кушинга, кортякостерома левого над

почечника.

Лечение:    операция — удаление опухоли левого надпочечника, за

местительная терапия, адебиг 50 мг по 1 таблетке 3 раза в день с постепенной его отменой.

На рис. 42 показана динамика болезни, которая завершилась выздоровлением. Наблюдая больную в течение нескольких лет, мы вместе с ней пережили ряд тревожных критических периодов. Первый из них наступил после по-

Рис. 42. Динамика изменения концентрации АКТГ (в пг/мл) (1) и 11-ОКС (в нмоль/л) (2) в крови у больной К. с кортикобластомой: нарушенный суточный ритм гормонов, отрицательный большой тест Лиддла (3), удаление кор-тикобластомы .левого надпочечника (4) (при атрофии правого), заместительная терапия: гидрокортизон ISO-25 мг; преднизолон —25—10 мг (5): преднизолон — 10—5 мг (6); спонтанное восстановление функции правого надпочечника и нормализация суточных ритмов АКТГ и 11-ОКС, восстановление менструального цикла (7); беременность (8) и роды (9).

лучения результатов гистологического изучения удаленной опухоли надпочечника. Выявлена не кортикосгерома, а кортикобластома, т. е. метасгазирующая опухоль. После удаления гормонпродуцирующей опухоли на фоне атрофии второго (правого) надпочечника наступила резкая кортикостероидная недостаточность. Больная получала длительное время гидрокортизон и преднизолон.

.............................................................................................................................................................................................Радионуклидным методом с 13Ч-холестеролом не обнаружили явных метастазов. Это позволило с помощью синтетического АКТГ-синкарпина стимулировать развитие оставшегося атрофированного надпочечника. Однако такую активную тактику сдерживал риск стимуляции метастази-рованных клеток кортикобластомы, если онц все-гаки были в организме и остались необнаруженными. А такая опасность всегда возможна. Мы решили.использовать собственные резервы организма. Начали снижать дозу препаратов в расчете, что возрастающий уровень АКТГ неизбежно окажет стимулирующее действие на функцию атрофированного надпочечника. В течение 3 лет в фазе субкомпенсации больная получала минимальные поддерживающие дозы преднизолона с постоянно увеличивающимися периодами полной отмены препарата. Больная была предупреждена, что при ухудшении состояния, вызванном эмоциональным напряжением, физическими нагрузками, воздействием метеорологических факторов, присоединением даже любой инфекции, она должна сразу же возобновлять прием гормонов. Самочувствие ее в первый год было нестабильным, с частыми фазами декомпенсации, характеризующимися гипотонией, слабостью, быстрой утомляемостью, тошнотой, признаками надпочечниковой недостаточности. В последующие годы состояние ее улучшилось. Концентрация кортикостероидов в крови нарастала, содержание АКТГ снижалось. По нашему согласию она поступила на работу, отказалась от инвалидности. В период с 1987 по 1988 г. полностью отказалась от заместительной терапии. Больная окрепла. У нее нормализовался менструальный цикл, восстановился полностью фенотип с изосексуальным характером ожирения. Она вышла замуж, забеременела, выносила и родила здорового ребенка.