Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Сахарный диабет 2

Таблица 7. Диагностическое значение результатов перорального теста при СД и нарушенной толерантности к глюкозе

Диагноз

Концентрация глюкозы в капиллярной крови, ммоль,'Л

Сахарный диабет:

натощак

>6,7

через 2 ч после нагрузки глюкозой

Нарушение толерантности к глюкозе:

>11.1

натощак

>6,7

через 2 ч после нагрузки глюкозой

7,8

Здоровые:

натощак

3,3—5,5

сложившемся ранее режиме питания и перерыв между последним приемом пищи (ужином) и определением сахара натощак должен составлять 12 ч. Это очень важно. Уменьшение этого срока может привести к ошибке. Опыт показывает, что при сомнительных случаях лучше 2—3 раза дополнительно проверить, прежде чем поставить диагноз СД. По данным ВОЗ, около 30%, лиц после постановки им диагноза СД находятся в стрессовом состоянии, из которого они долгое время не могут выйти. В связи с этим ошибочный диагноз чреват серьезными последствиями, особенно для эмоциональных натур. В развитии СД независимо от этиологического фактора, вызвавшего болезнь, главными «действующими лицами» являются гормоны панкреатических островков; инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид. За миллионы лег эволюции природа отобрала только один гормон — инсулин, способный утилизировать глюкозу и множество контринсулярных факторов, гормональных и метаболических агентов, действие которых направлено на поддержание в крови и тканях оптимального уровня глюкозы.

Инсулин образуется Р-клетками из предшественника — проинсулина, состоящего из 86 аминокислот с молекулярной массой около 9000. Он синтезируется рибосомами гранулярной эндоплазматической сети и включает три полипептидные цепи. Цепи А и В соединены С-пепгидом и дисульфидными мостиками. По канальцам эндоплазматической сети проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, где под влиянием протеолитических ферментов С-пептид отщепляется от проинсулина. Оставшиеся цепи А и В составляют молекулу инсулина, его молекулярная масса равняется 6000. Инсулин и С-пептид в секреторных гранулах содержатся и эквимолекулярных количествах, что позволяет по уровню последнего в сыворотке крови судить о секреции инсулина. Гранулы секрета представляют собой своеобразную форму депонирования инсулина. Суточная потребность здорового человека в инсулине составляет около 50 ЕД. Резерв же его в поджелудочной железе равен 250 ЕД, что обеспечивает высокую надежность в регуляции углеводного обмена. Процесс высвобождения инсулина из р-клеток называется эмиоцнто-зом. Установлено, что к свободному концу В-пептида в молекуле проинсулииа присоединена полипептидная цепь из 23 аминокислот. Эта большая молекула проинсулина существует в период синтеза на полисомах.

Факторы и вещества, изменяющие секрецию инсулина, представлены в табл. 8.

Таблица 8. Вещества и факторы, влияющие на секрецию инсулина

Стимулирующие секрецию

Подавляющие секрецию

Глюкоза

Гипогликемия

Аминокислоты

Стимуляция а-адренергических

Триглицериды

рецепторов

Глюкагон

Дифенин

Гастрин Секретин Панкреазимин Сульфаниламиды Стимуляция бета-адренергических рецепторов

Никотиновая кислота

Наибольшее стимулирующее влияние на секрецию инсулина оказывает глюкоза, причем только D-глюкоза (L-глюкоза не проникает в Р-клетки и не влияет на секрецию инсулина). Глюкоза усиливает продукцию гормона, вероятно, через рецепторы клеточной мембраны. Стимуляция секреции инсулина глюкозой происходит, когда ее концентрация в крови превышает 5,5 ммоль/л.

При резком ступенеобразном повышении уровня глюкозы в крови, например при внутривенном ее введении с постоянной скоростью в течение 2—3 ч, секреция инсулина носит двухфазный характер. Первая фаза продолжается не более 5—10 мин. В это время происходит быстрая секреция инсулина, в результате чего концентрация гормона в крови за первые 3—5 мин повышается в 10 раз. В последующие 5 мин уровень инсулина возвращается к исходным показателям. Если путем внутривенного введения поддерживать повышенную концентрацию глюкозы на постоянно высоком уровне более 2 ч, то наступает вторая фаза секреции инсулина, которая характеризуется повышением концентрации инсулина в течение 1—2 ч до максимальных величин и остается на этом уровне до окончания перфузии глюкозы. В случае постепенного повышения уровня глюкозы в крови, например при пероральном приеме углеводов, имеет место однофазное повышение концентрации инсулина.

Механизмы стимуляции секреции инсулина в настоящее время реализуются, вероятно, следующим образом. Связываясь с рецепторами Р-клетки, глюкоза активирует • аденилагциклазу, вследствие чего в р-клетках накапливается циклический АМФ (цАМФ), который высвобождает ионы кальция из митохондрий в цитоплазму. Кроме того, сама глюкоза подавляет выход кальция из |3-клеток. Все это приводит к повышению концентрации кальция в клетке. Внутриклеточное повышение уровня кальция стимулирует транспортную микротубулярную систему р-клетки, по которой гранулы секрета быстро продвигаются к цитомембране, и путем эмиоцитоза из них инсулин высвобождается в межклеточное пространство, а затем в капилляры. Циклический АМФ стимулирует секрецию инсулина и без участия кальция, но в присутствии кальция этот процесс происходит значительно активнее.

Некоторые аминокислоты, особенно аргинин, триглицериды, содержащие не более 8—10 углеводных атомов (среднецепочечные), и алкоголь также стимулируют секрецию инсулина. Гастроинтестинальные гормоны играют существенную роль в физиологической стимуляции секреции инсулина. Характерно, что после приема пищи повышение концентрации инсулина крови предшествует подъему уровня глюкозы крови, что обусловлено стимулирующим влиянием гастроинтестинальных гормонов на секрецию инсулина. Кроме того, пероральный прием глюкозы вызывает повышение концентрации инсулина крови на 70% больше, чем такое же количество глюкозы, введенное внутривенно. Это также объясняется дополнительным стимулирующим влиянием гастроинтестинальных гормонов, выделяемых в ответ на прием пищи (рис. 43). Пока точно неизвестно, какой из гастроинтестинальных гормонов имеет ведущее значение в регуляции секреции инсулина на прием пищи. Наиболее вероятно, что им является GIP

Рис. 43. Колебания концентрации глюкозы (1) (в ммоль/л), глюка-гона (2) (в пг/мл) и инсулина (3) (в мкЕД/'мл) в крови в течение суток у здоровых лиц, употребляющих смешанную пищу. Стрелками показано время приема пищи [Tasaka Y. et al., 1975].

(гастроинтестинальный подавляющий полипептид). Секреция последнего в ответ на физиологический стимул (прием пищи) повышается в 2—4 раза, его вполне достаточно для стимуляции секреции инсулина. Другие гастроинтестинальные гормоны (например, секретин, холецистокинин) стимулируют секрецию инсулина в дозе, обычно значительно превышающей физиологическую.

Секрецию инсулина стимулируют препараты сульфанил-мочевины как при внутривенном, так и пероральном введении. При длительном их приеме этот эффект исчезает. Симпатическая нервная система также оказывает регулирующее влияние на секрецию инсулина: Р-адренергическая стимуляция повышает, а а-адренергическая снижает секрецию инсулина: Стимулирующее действие катехоламинов на секрецию инсулина реализуется через систему адени-латциклаза — цАМФ.

Секреция инсулина прекращается, если концентрация глюкозы в крови падает ниже нормы (3,5 ммоль/л). Этот важный механизм в обеспечении гомеостаза углеводного обмена, направленный против гипогликемии, поддерживается одновременной гиперсекрецией таких гормонов, как глюкагон, СТГ и глюкокортикоиды, повышающих концент-

рацию глюкозы в крови. Гипергликемия может возникать на фоне приема лекарственных препаратов, подавляющих секрецию инсулина. К ним относятся диазоксид, дифенин, никотиновая кислота и др.

Инсулин утилизируется и разрушается многими тканями, прежде всего печенью и почками. Его период полураспада составляет около 20 мин. Печень и почки разрушают около 80%, секретируемого инсулина, причем в печеночной вене концентрация инсулина приблизительно в 2 раза ниже, чем в воротной вене. Процесс разрушения инсулина в печени происходит в два этапа. Вначале он катализируется глютатион-трансгидрогеназой, которая разрывает дисульфидные связи в молекуле инсулина, и инсулин распадается на составляющие цепи А и В. На втором этапе циркулирующие в крови цепи А и В быстро фрагментируются протеолитическими ферментами. Проинсулин и С-пептид также разрушаются в печени, но в значительно меньшей степени, чем инсулин. Плазматическая мембрана адипоцитов содержит инсулинразрушающую систему ферментов, что может иметь физиологическое значение в модуляции действия гормона на клетки-мишени.

Инсулин влияет на многие ткани организма, но печень, мышцы и жировая ткань являются основными тканями-мишенями физиологического действия инсулина, и поэтому их называют инсулинзависимыми тканями. Клетки мозга, почки, эритроциты, хрусталик не реагируют на инсулин, т. е. являются инсулиннезависимыми тканями. В табл. 9 показаны основные физиологические эффекты инсулина.

Таблица 9. Физиологические эффекты инсулина в инсулинзависимых тканях

Действие

Печень

Жировая ткань

Мышцы

Антикатаболи-

|Гликогенолиз

|Липолиз

^Распад белка

ческое

|Глгоконеогенез

|Выход аминокис-

|Кетогенез

лот

Анаболическое

|Синтез глико-

|Синтез глице-

|Поглощение ами-

гена

рина

нокислот

|Синтез жир-

|Синтез жир-

|Синтез белка

ных кислот

ных кислот

|Синтез гликогена.