Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Сахарный диабет 3

На белки, жиры и углеводы инсулин оказывает анаболическое и антикатаболическое действие, стимулируя накопление этих веществ в организме и подавляя их распад. Влияние инсулина на углеводный обмен заключается в стимуляции транспорта глюкозы через клеточные мембраны мышечной и жировой ткани по градиенту концентрации. Поскольку в клетках мышечной и жировой тканей глюкоза превращается в гликоген и жир, соответственно градиент концентрации глюкозы всегда направлен внутрь этих клеток и поэтому под действием инсулина глюкоза всегда поступает из крови в клетки этих тканей. В печени инсулин, с одной стороны, стимулирует образование гликогена (гликогенез) из глюкозы, которая свободно проникает через плазматическую мембрану гепатоцита. С другой стороны, инсулин подавляет в печени образование глюкозы из гликогена (гликогенолиз), а также из аминокислот (нео-глюкогенез), в основном из аланина. В результате этих основных эффектов инсулина концентрация глюкозы- крови снижается.

Инсулин усиливает транспорт аминокислот через плазматические мембраны, стимулирует синтез белков и подавляет протеолиз. Действие инсулина проявляется в основном на обмен белков в мышечной ткани. Инсулин стимулирует биосинтез АТФ, ДНК и РНК, включение свободных жирных кислот (СЖК), циркулирующих в крови, в триглицериды адипоцитов и подавляет липолиз. Механизм этих реакций следующий. Повышая включение в адипоцит глюкозы, инсулин усиливает образование а-глицерофосфа-та, который используется для этерификации свободных жирных кислот. Инсулин, активизируя синтез липопротеиновой липазы — фермента, гидролизирующего триглицериды хиломикронов крови, способствует высвобождению СЖК из хиломикронов, а затем депонированию их в ади-поцитах. Кроме того, инсулин подавляет в адипоците активность гормонально-зависимой липазы (ее активность зависит также и от глюкагона), тем самым ингибирует образование в адипоцитах СЖК из триглицеридов и как следствие выход их в кровь.

Физиологическое действие инсулина начинается со связывания его молекулы высокоспецифичными рецепторами инсулинзависимых клеток, которые локализуются на их плазматической мембране. Инсулиновые рецепторы насыщаемы, поэтому степень связывания инсулина рецепторами и биологическая активность инсулина не прямо пропорциональны его концентрации в крови, а достигают максимума

только при его концентрации 20—30 мкЕД/мл. Молекула инсулина не разрушается в процессе взаимодействия с рецептором, и в этой реакции дисульфидные связи не принимают участия. Инсулин, являясь первым носителем информации в гормональном эффекте, после связывания с рецептором передает сигнал внутрь клетки через второй носитель информации, который влияет на ферментативные процессы в клетке. Таким образом, гормон оказывает свое  действие без проникновения внутрь клетки. Две ферментные системы, связанные с цитомембраной, реагируют на воздействие инсулина с рецептором: система аденилатци-клаза — цАМФ и система Na+, К+-АТФаза, активируемая магнием. Инсулин стимулирует транспорт калия внутрь клетки. В свою очередь калий оказывает существенное влияние на потенциал клеточной мембраны и внутриклеточные ферментативные процессы. Инсулин также вызывает накопление магния в клетке, который активирует многие ферментные системы. Несмотря на твердо установленные указанные выше внутриклеточные эффекты инсулина, природа второго носителя информации в инсулиновом ответе пока не изучена.

В настоящее время концентрация инсулина в плазме определяется РИА-методом. Натощак концентрация инсулина плазмы составляет 5—15 мкЕД/мл. Уровень инсулина плазмы после еды или приема 50 г углеводов может повышаться в 5—10 раз по сравнению с таковым при определении натощак. Скорость секреции инсулина вне пищевой нагрузки (базальная скорость) составляет 0,5—

1,0 ЕД/ч и увеличивается приблизительно в 5 раз после приема пищи. Среди регуляторных и контринсулярных гормонов доминирующую роль играет глкжагон.

Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий рз 29 аминокислот, имеет молекулярную массу 3485, разрушается рядом ферментов, включая амино- и карбоксипеп-тидазы и химотрипсин. Фрагментированный ферментами глюкагон теряет свою биологическую активность. Секреция глюкагона регулируется многими факторами, но главными из них являются глюкоза, аминокислоты, гастроинтестинальные гормоны и симпатическая нервная система. В противоположность инсулину гипогликемия стимулирует, а гипергликемия подавляет секрецию глюкагона. Прием пищи, особенно белковой, увеличивает секрецию глюкагона через стимуляцию секреции гастроинтестинальных гормонов, среди которых ведущая роль принадлежит панк-реазимину. Симпатическая нервная система прямо или косвенно повышаает секрецию глюкагона, что проявляется при эмоциональных стрессах, физических нагрузках и др. Секреция глюкагона подавляется соматостатином, что используется для лечения инсулинзависимого диабета, сопровождающегося гиперглюкагонемией. Кроме поджелудочной железы, глюкагон вырабатывается эндокринными клетками слюнных желез и тонкой кишки. Период полураспада глюкагона в крови около 10 мин. Глюкагон разрушается главным образом в печени и почках путем ферментативного разрыва пептидных связей.

Основной точкой приложения физиологического действия глюкагона является печень, а доминирующим эффектом — стимуляция продукции печенью глюкозы. Это действие на печень реализуется через два главных механизма — стимуляцию гликогенолиза и активацию глю-консогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами, локализованными на плазматической мембране гепатоцита, и активирует фермент аденилатциклазу. Циклический АМФ превращает неактивную фосфорилазу В в активную фос-форилазу А, участвующую в процессе гликогенолиза. Повышая внутриклеточное содержание цАМФ, глюкагон тем самым активирует ряд важных ферментов, катализирующих глюконеогенез и ингибирующих ключевые ферменты гликолиза. Другой точкой приложения действия глюкагона является жировая клетка (адипоцит). Глюкагон, кроме того, стимулирует гидролиз триглицеридов до глицерина и жирных кислот. Этот эффект опосредуется через цАМФ, который активирует гормонально-зависимую липазу. В результате в крови повышается уровень свободных жирных кислот, которые превращаются в печени в кетоновые тела. В фармакологических дозах глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце, повышая сердечный выброс и частоту сердечных сокращений; вызывает расширение артериол, снижая периферическое сопротивление; уменьшает агрегацию тромбоцитов, моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию гастрина, пан-креазимина и панкреатических ферментов. Глюкагон стимулирует секрецию таких гормонов, как инсулин, катехоламины, СТГ и кальцитонин. Кроме того, он стимулирует секрецию воды и электролитов.

Базальная концентрация глюкагона натощак составляет в норме 50—70 пг/мл. Концентрация глюкагона возрастает после приема пищи, особенно белковой, а также в процессе голодания. Гиперглюкагонемия характерна для инсулинзависимого СД, при котором прекращается продук-

ция инсулина Р-клетками, а такжё для хронической печеночной и почечной недостаточности. Предполагается, что гипергликемия и кетонемия, наблюдаемые у этих больных, обусловлены, хотя бы частично, гиперпродукцией глюка-гона.

Инсулину и глюкагону принадлежит основная роль в поддержании гомеостаза глюкозы, белков и жиров в организме. Благодаря своим противоположным влияниям на обмен веществ эти гормоны позволяют поддерживать постоянное и адекватное снабжение тканей энергетическими субстратами (глюкозой, СЖК и аминокислотами) как в интервалах между приемами пищи, когда используются депонированные энергетические субстраты, так и во время приема пищи, когда избыточный для сиюминутной метаболической потребности поток энергетических субстратов направляется в депо (печень, мышечную и жировую ткань). Глюкоза поглощается в организме главным образом мозгом, причем для его нормального функционирования интенсивность потока глюкозы в ткань мозга должна быть постоянной. Это обеспечивается в норме относительно постоянной концентрацией глюкозы крови. Около 70%, глюкозы, метаболизируемой организмом в течение дня до двуокиси углерода и воды, приходится на долю клеток мозга.

Инсулин и глюкагон являются ключевыми гормонами в поддержании гомеостаза глюкозы в крови. Если уровень сахара в крови падает (например, при длительном интервале между приемами пищи или голодании), то следует снижение секреции инсулина и повышение глюкагона. В отсутствие инсулина усиливаются липолиз и протеолиз, что приводит к повышенному поступлению в кровоток СЖК и аминокислот. Синхронно возрастает продукция глюкозы печенью вследствие утраты тормозящего влияния инсулина на гликогенолиз и глюконеогенез и стимулирующего действия глюкагона на гликогенолиз. Эти реакции в итоге повышают степень гликемии.

Увеличение концентрации глюкозы крови во время приема пищи стимулирует секрецию инсулина, но подавляет продукцию глюкагона. Это приводит к снижению гликемии через механизмы, противоположные тем, которые срабатывают при голодании. Подъем уровня инсулина крови влечет за собой торможение липолиза, стимуляцию синтеза белков и снижение катаболизма белков в мышечной ткани до аминокислот, используемых в качестве субстрата в глюконеогенезе. Поглощение глюкозы инсулинзависимыми тканями также усиливается. Подавление секреции глю-кагон в свою очередь приводит к снижению липолиза, глюконеогенеза и гликогенолиза.

Соматостатин. Ранее было показано, что соматостатин гормон, тормозящий высвобождение гипофизарного СТГ, подавляет секрецию многих гипофизарных и экстрагипофизарных гормонов, в том числе и таких кишечных гормонов, как гастрин, секретин, холецистокинин, мотилин и вазоактивный интестинальный пептид. Соматостатин, первоначально выделенный из гипоталамуса, в последующем был обнаружен и в других отделах мозга. Высокая концентрация иммунореактивного соматостатина выявлена также в определенном типе паракринно-эндокринных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника и в поджелудочной железе [Elkeles R.,    1985]. Учитывая быстрый

клиренс соматостатина из кровообращения и необходимость относительно высоких доз его для получения тормозящих эффектов, можно полагать, что он, по-видимому, выступает в качестве местного гормона, звена паракрин-ной системы.,

Соматостатин — тетрадекапептид, в положениях 3 и 14 содержит два цистеиновых остатка. Циклическая форма его оказывает более сильное ингибирующее влияние на секрецию СТГ и инсулина. Кроме того, в поджелудочной железе он также ингибирует паракринным путем секрецию глюкагона. На инсулин этот пептид оказывает действие в течение обеих фаз высвобождения гормона, стимулированного глюкозой, толбутамидом, глюкагоном или секретином. В связи с' коротким периодом полураспада (приблизительно 4 мин) это тормозящее влияние обратимо вскоре после прекращения инфузии. Угнетая секрецию глюкагона, соматостатин уменьшает концентрацию глюкозы в крови за счет уменьшения гликогенолиза. Однако после длительной инфузии соматостатина наблюдается гипергликемия вследствие периферической утилизации глюкозы из-за дефицита инсулина, секреция которого угнетается соматоста-тином.

Итак, очевидны сложнейшие отношения между гормонами, участвующими в регуляции углеводного обмена: с одной стороны, инсулин, единственный в природе фактор, утилизирующий глюкозу, с другой стороны, имеется ряд контринсулярных или регуляторных гормонов и иной природы факторов, поддерживающих гликемию. Их нельзя назвать антагонистами. Напротив, действие множества различных по механизму действия факторов направлено в одном направлении, подчинено одной цели — поддержанию уровня гликемии, уровня биоэнергетики, адекватного для организма в конкретной ситуации. Оптимальным уровнем гликемии у здорового человека натощак являются хорошо известные константы — 3,3—5,5 ммоль/л. Но за этими цифрами стоит «титаническая» работа сложнейшей функциональной суперсистемы, поддерживающей гликемию. С помощью различных гормонов регуляторная система через глюконеогенез, используя различные биохимические субстраты, поддерживает уровень гликемии.