Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Сахарный диабет 4

Итак, в основе сахарного диабета лежат глобальные метаболические нарушения, сопровождающиеся дефицитом биоэнергетики. Ткани, несмотря на высокий уровень глюкозы в крови, испытывают нарастающий «энергетический голод», получивший определение «голод среди изобилия». Мы отмечали, что при СД за первым витком нарушения энергетического баланса — изменением углеводного обмена— в качестве компенсации включаются другие метаболические пути выработки энергии, в частности пути утилизации таких биосубсгратов, как жиры и белки. Целесообразно привести современные данные о реализации указанных метаболических путей у здоровых добровольцев практически при исключении из диеты глюкозы. При дефиците глюкозы как биосубстрата энергии организм с помощью «гормонального канала» включает другие источники энергии. Н. Gerich и соавт. (1976), К. Unger (1983) провели оригинальные исследования на добровольцах с лишней массой тела (+100% идеальной массы и более) с нормальным углеводным обменом по внутривенному тесту к глюкозе, нормальным уровнем ГГГ, тироксина и трийодтиронина. До эксперимента в течение 4—7 дней они получали сбалансированную диету с общим калоражем 2500 ккал. Затем в течение 6—8 нед добровольцы голодали, получая ежедневно таблетки, содержащие хлориды натрия и калия, и не менее 2 л воды. В первые 3—5 дней падает концентрация инсулина и затем стабилизируется на этом уровне. Содержание трийодтиронина заметно снижается, между тем как секреция глюкагона именно в первые 3—5 дней достигает максимального уровня, затем, несколько снижаясь, стабилизируется. Уровень СТГ, слегка повышаясь, постепенно снижается. Концентрация глюкозы на таком гормональном фоне снижается с 5 до 3,5 ммоль, в то время как уровень СЖК возрастает, но особенно резко активизируются процессы Р-окисления,— значительно повышается содержание ацетоацегата и Р-гид-роксибутирата. Характерно, что приблизительно 100— 150 ммлоь в день гидроксибутирата и ацетоуксусной кислоты продуцируются организмом, а избыток неутилизированных субстратов выводится с мочой. Добровольцы худели. Голодание активизировало катаболизм не только за счет липолиза, но и протеолиза, прежде всего белков скелетных мышц. Введение голодающим в течение 4— 6 нед инсулина (20 ЕД в течение суток) быстро и кардинально изменило гормонально-метаболический «фон».

В этой связи особый интерес представляют данные исследований, посвященных изучению катаболизма белков у голодающих добровольцев [Jaki Г. et al., 1975]. Судя по выходу Р-гидроксибугирата и ацетоацетата, наиболее активный протеолиз белков происходит в мышцах предплечья и практически не меняется в почках и мозге. Выявлено значительное повышение соотношения лактата и пирувата в крови, оттекающей от мышц предплечья голодающих добровольцев. Следовательно, при голодании, резком ограничении приема с пищей углеводов происходит распад белков и через цикл Кори аминокислоты, прежде всего аланин, используются в печени на биосинтез глюкозы. Длительное голодание в течение 21 дня приводит к снижению соотношения Р-гидроксибутирата и ацетоацетата в артериальной и венозной крови, оттекающей от мышц предплечья, и редукции их объема, снижению экскреции с мочой азота, что свидетельствует о торможении процессов глюконеогенеза в печени. Вероятно, это выражение сложных процессов защитно-адаптационных реакций организма, оберегающих его от разрушения, регулируется прежде всего гормонами. Характерна реакция в такой ситуации организма на введение различных гормонов. Так, перфузия 0,1 мг глюкагона в сутки в течение 4 дней длительно голодающим больным сопровождается резким возрастанием соотношения p-гидроксибутирата и ацетоацетата. Синхронно уменьшается экскреция главного метаболита белкового обмена — азота, свидетельствующего о значительном снижении процессов глюконеогенеза в печени. Введение инсулина (всего 20 ЕД в сутки) повышает уровень этих кислот, но ингибирует их экскрецию с мочой, что стимулирует утилизацию и тем самым общий анаболический эффект. По особенно резко возрастает в крови уровень Р-гидрокси-бутирата и ацетоацетата при назначении голодающим в течение 7 дней 200 г белковой пищи. Трийодтиронин и гидрокортизон значительно снижают их уровень в крови, но стимулируют экскрецию с мочой.

Очевидно, инсулин является мощным фактором регу-

ляции не только углеводного, но и жирового, и белкового обмена. Прием 150 г глюкозы в сутки (по 37,5 г через каждые 6 ч в течение 7 диен), снижая уровень инсулина, резко повышает в крови содержание различных субстратов глюконеогенеза. И, судя по сниженной их экскреции с мочой, такая инфраструктура питания повышает эффективность утилизации эиергетических субстратов тканями: прием 150 г глюкозы в день способствует накоплению 14 г белка,— таков анаболический эффект системы глюкоза — инсулин. Белковая же диета, резко стимулируя секрецию глюкагона, повышает уровень глюкозы в кровн на 150% -    .

При СД дефицит инсулина индуцирует первый виток нарушений углеводного обмена — распад гликогена, происходящий прежде всего в печени, кардиомиоцитах. Это начало катаболического синдрома, генерализованного процесса. Поскольку у больных диабегом при дефиците инсулина глюкоза не усваивается, то развиваются гипергликемия, глюкозурия, полиурия, глубокие нарушения водно-электролитного обмена. В тканях наступает энергетический голод. Из них идет мощный сигнал в систему, поддерживающую биоэнергетику организма. Система мобилизует липолиз СЖК и, наконец, индуцирует протеолиз белков до аминокислот, которые через глюконеогенез используются для биосинтеза глюкозы. Но при дефиците инсулина резко ингибированы процессы аэробного окисления, анаэробного гликолиза, |3-окисления, что влечет за собой накопление метаболитов, являющихся основными факторами риска развития атеросклероза, диабетических микро- и макро-ангиопатий. Таким образом, дефицит инсулина индуцирует ряд гормонально-метаболических изменений, которые приводят к поражению практически всех органов и тканей.

Нами проведено определение циркадианных ритмов различных гормонов у 27 больных СД I типа, средний возраст которых составлял 22 ±9 лет, продолжительность болезни—7±4 года. Практически без динамики на исходно низком уровне сохраняется ритм С-пептида, и это закономерно наблюдается у больных с низкой остаточной функцией |3-клеток и указанной продолжительностью болезни (рис. 44). Выраженные изменения претерпевает суточная секреция таких мощных контринсулиновых гормонов, как кортизол и СТГ (рис. 45). Значительные изменения претерпевает гипофизарно-тиреоидная система, характеризующаяся резким угнетением секреции Т4 и Т3 (рис. 46). Снижение амплитуды ритма секреции тестостерона (рис. 47) проходило на фоне монотонного ритма секреции

Рис. 44. Суточные ритмы С-пептида (1) (в нг/мл) у больных- СД I типа и иммунореактивного инсулина (2) (в мкЕД/мл) у здоровых

лиц.    .

Рис. 45. Суточный ритм концентрации СТГ (в нг/мл) в крови у больных СД (1) и в норме (2):

а—прием пищи; б —работа; в —сон [Lundbaeck К., 1973].

ФСГ и ЛГ (рис. 48). Такая динамика секреции гонадотропных гормонов' гипофиза, половых гормонов характерна для гипогонадотропного гипогонадизма. Между тем можно било ожидать сниженную секрецию гормонов периферических желез; по принципу обратной связи следовало бы ожидать повышения секреции ФСГ, ЛГ и ТТГ (рис. 49). Однако обратная связь у больных СД не сработала. Возможно, значительные метаболические изменения, происходящие в организме больных, оказывают сильное дезинтегрирующее влияние на гипоталамические центры и надги-

150


3,0


100 ,



2,0



50


1,0


0-1-

06 00


—|-1-1    0-1-1-1_I_I

18 00 06 00 06.00 18.00 06 00

Рис. 46. Суточные ритмы Т4 (в нмоль/л) (а) и Т3 (в нмоль/л) (б) у больных СД I типа (1) ив контрольной группе (2).

3.0 г


01-1-1-1-1-1

06.00 '8 00 06.00

Рис. 47. Циркадианный ритм тестостерона (в нг/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).

поталамические структуры, ответственные за регуляцию секреции рилизинг-гормонов, прежде всего ЛГ-РГ и ТРГ. Известно, что у больных СД глубокие изменения претерпевают дофамин-, норадреналин- и серотонинергические системы гипоталамуса, что не может не оказывать влияния на функции гипоталамо-гипофизарного комплекса и на реализацию длинной обратной связи с периферии в центр.

Наши данные согласуются с результатами других авторов, изучающих гормонально-метаболические нарушения у больных СД. Так, показана прямая корреляция между

Рис. 48. Суточный ритм ЛГ (в мкЕД/мл) (а) и ФСГ (в мкЕД/мл) (б) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).

ol-1-1-1-__J_|

06 00 18 00 06.00

Рис. 49. Суточный ритм ТТГ (в мкЕД/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).

циркадианными ритмами секреции инсулина, глюкозы и С-пептида [Asplin С. et al., 1979; Nicolau G. et al., 1983]. При этом прослежено, что указанные ритмы сохраняются до глубокой старости, хотя и имеет место снижение толерантности к глюкозе, обусловленное относительной резистентностью к инсулину [De Fronzo R., Ferannini E., 1982]. Недостаточность инсулинпродуцирующей функции поджелудочной железы сопровождается также изменениями динамики секреции гормонов в кровь. W. Bruns и соавт. (1982), изучая суточные ритмы концентрации инсулина и глюкозы у 21 больного неосложненным СД 1 типа, показали, что на фоне резко выраженной недостаточности инсулина в крови характер секреции его оставался монотонным, т. е. циркадианный ритм отсутствовал. Исчезал и циркадианный ритм концентрации глюкозы в крови. При этом отмечена тесная связь между уровнем глюкозы в крови и режимом введения инсулина у обследуемых больных, особенно ранним утром и вечером. Авторы считают, что существуют критические периоды (утро, вечер) для назначения терапии и приема пищи, что является одним из конкретных примеров использования - биоритмологических данных для оптимизации инсулинотерапии. Концентрация С-пептида в крови у больных СД I типа, так же как и у наблюдаемых нами пациентов, была очень низка; циркадианный ритм не определялся.

Сахарный диабет, как правило, сопровождается утратой циркадианных ритмов концентрации в крови ФСГ, ЛГ, иммунореактивного кальцигонина [Zeidler A. et al., 1981; Emmertsen К. et al., 1983]. У больных СД I типа, осложненным невропатией, исчезает циркадианный ритм мелатонина. Вместе с тем суточные ритмы секреции ПРЛ, тестостерона, кортизола сохраняются. У больных СД I типа, осложненным импотенцией, помимо ритмов ФСГ и ЛГ, исчезал и циркадианный ритм ПРЛ в крови (рис. 50). Суточная динамика инсулина, глюкозы, тестостерона у этих больных не изменялась. При обследовании 30 женщин, больных СД II типа, были получены характерные для нормы хронограммы суточных ритмов инсулина и глюкозы крови [Bruns W. et al., 1982]. Сохранены также циркадианные ритмы уровней ТТГ, тиреоидных гормонов, АКТГ и кортизола [Nicolau G. et al., 1984].

Очевидно, что циркадианные ритмы различных гормонов у больных СД прямо зависят от продолжительности болезни, осложнений, степени нарушений функциональных систем. В связи с этим результаты различных исследователей могут значительно отличаться и их прямое сравнение некорректно. Приведем два примера из нашей клинической практики.

Больной Е., 20 лет, болен с 1981 г. В эндокринологическом отделении терапевтической клиники I ММИ находился с 28.08.87 по 29.09.87 г. с диагнозом: СД I типа, тяжелого течения, в фазе декомпенсации; диабетическая ангиопатия сетчатки; липоидный некробиоз передней поверхности правой голени и внутренней поверхности правой руки. При поступлении жалобы на слабость, потливость, учащенное мочеиспускание, ухудшение зрения. При объективном обследовании общее состояние удовлетворительное. Рост 182 см, масса тела 72 кг. Данные лабораторно-инструментальных методов исследования: