Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Гиперпролактинемический гипогонадизм

4.3.6. Гиперпролактинемический гипогонадизм

В клинике эндокринологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт по диагностике . и лечению одного из самых распространенных синдромов нарушения репродуктивной системы — синдрома персистирующей галактореи-аменореи (СПГА). В этом разделе монографии с любезного разрешения доцента кафедры эндокринологии Г. А. Мельниченко нами использованы Материалы по этиологии, патогенезу, клинике, диагностике и лечению этого синдрома.

Широкое распространение СПГА стимулировало поиск диагностических приемов и лекарственных средств для лечения этого заболевания. В настоящее время разрабатываются классификации различных форм СПГА, определяются пути их дифференциальной диагностики, апробированы многие средства и методы их лечения. СПГА принято называть характерный симптомокомплекс, развивающийся у женщин либо вследствие повышения уровня ПРЛ, либо (реже) при нормальной концентрации ПРЛ, обладающего чрезмерной биологической активностью, или же чрезмерной чувствительности молочных желез. У мужчин хроническая гиперсекреция ПРЛ встречается значительно реже, сопровождается развитием импотенции, гинекомастии (иногда с галактореей), олигоспермии. В данном разделе речь идет только о женщинах, больных СПГА.

Поскольку клиническая картина заболевания не сводится к галакторее-аменорее и, более того, на фоне гиперпролактинемии возможны отсутствие галактореи или даже регулярные менструации, термин «СПГА» не отражает сущности заболевания и является сугубо описательным, характеризующим некоторые варианты его течения. Нами подробно описана рабочая классификация различных форм заболевания [Дедов И. И., Мельниченко Г. А.,    1985]. '

В данной монографии для обозначения заболевания используется предложенный G. Besser (1978) термин «гиперпролактинемический гипогонадизм» (ГГ) как основной.

Рис. 71. Хронограммы суточной секреции кортизола (и нг/л) у 5 больных, страдающих психогенной аменореей (1), и 8 здоровых (2) в раннюю фолликулиновую фазу [Yen S., 1986].

Полные статистические данные о реальной частоте ГГ и его конкретной формы — СПГА — отсутствуют. В последние два десятилетия частота диагностики этого состояния значительно возросла. По данным К. Miyami и соавт. (1986), в Японии гиперпролактинемия наблюдается у 17 человек па 1000 населения, причем у 50% из них она гипофизарного генеза (микро- и макроаденомы), у 50% — симптоматическая (при гипотиреозе, синдроме склерокистозных яичников, заболеваниях печени, почек; при приеме лекарственных препаратов и применении внутриматочных контрацептивов).

Этиология и патогенез ГГ. Если до начала 70-х годов само существование ПРЛ вызывало сомнение, то после идентификации и выделения человеческого ПРЛ, разработки радиоиммунного метода его определения, внедрения политомографии и компьютерной томографии турецкого седла и, наконец, завершения кропотливой работы по изучению влияния алкалоидов спорыньи на эндокринную систему прошедшее десятилетие стало, по справедливому замечанию Н. Friesen (1980), «десятилетием человеческого пролактина». Установлено, что ключевым звеном в развитии ГГ как самостоятельного заболевания является дезинтеграция в работе гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, обусловленная нарушением тонического ингибирующего контроля секреции ПРЛ и приводящая к постоянной или транзиторной гиперпролактинемии. Основным ПРЛ ингибирующим фактором является дофамин, рецепторы к которому на гипофизарных пролактотропах относятся к числу так называемых постсинаптических рецепторов. Однако неясно, локализуется ли первичный дефект дофаминового контроля при ГГ на уровне гипофиза и связан непосредственно с рецепторами пролактотропов или же первично нарушена функция гипоталамических ту-бероинфундибулярных нейроцитов и снижено поступление дофамина в гипофиз. Концепция первичного гипоталамического генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию ПРЛ приводит сначала к гиперплазии клеток, секретирующих ПРЛ, а затем к формированию микро- и макропролактином гипофиза. При этом допускается возможность перси-стирующей гиперплазии клеток, что лежит в основе так называемой идиопатической функциональной формы или же развития микропролактином, длительно не трансформирующихся в последующую стадию заболевания (макропролактинома).

С этой концепцией конкурирует гипотеза о первичном поражении аденогипофиза с развитием микроаденомы, не выявляемой на ранних стадиях обычными методами, но постепенно вырастающей в большую опухоль. Допускается, что пролактинома может возникнуть у больного вследствие мутагенного процесса, приводящего к дефекту в нейронах, секретирующих дофамин и пролактостатин. Стрессорные факторы, воздействуя на уровень рилизинг-гормона, состояние опиатной системы, дофамин-, норадреналин-, серо-тонинергических систем гипоталамуса, оказывают существенное влияние на реализацию этого дефекта. В то же время под воздействием половых стероидов могут ускоряться процессы, приводящие к гиперплазии и аденомато-зу. Дофаминмиметики могут ингибировать названные выше процессы, препятствуя различным стадиям развития опухоли. Допускается также существование двух независимых, ^трансформирующихся заболеваний. Основным аргументом в пользу автономности аденом служат случаи полного выздоровления после удаления микроаденомы или восстановления ранее (до операции) нарушенных реакций на введение фармакологических агентов. Доводом в пользу гипоталамического генеза нарушений с вторичным формированием аденом служат признаки гиперплазии пролактб-тропов в ткани, окружающей аденому, наличие аденома-тоза в гипофизах больных первичным ГГ, рецидивы заболевания после удаления аденомы.

Поскольку СПГА развивается нередко на фоне хронической внутричерепной гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, не исключена роль нейроинфекции или травмы черепа, в том числе в пре- и постнатальном периодах, как причины неполноценности гипоталамических структур [Соловьева А. Д., Вознесенская Т. Г.,    1988]. Другие авторы подчеркивают роль

эмоциональных факторов в формировании СПГА, полагая, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, могут стать причиной стрессиндуцированной гиперпролактинемии и ановуляции [Mahajan К. et al., 1974].

Итак, вопрос о микроаденоме как о предстадии макроаденомы остается открытым, и изучение хронологии развития симптомов, по мнению Г. А. Мельниченко, может помочь в решении этой проблемы.

В настоящее время с учетом прекрасных клинических данных по использованию при ГГ агониста дофамина пар-лодела внимание исследователей сосредоточено преимущественно на дофаминергических механизмах регуляции

м

Лролактин ингибирующий фактор (?)

Тиротропин-рилй-

зинг-фактор

Дофамин

Норадреналин

адреналин

Пролактимстимулиру -ющий фактор (?)

5-гидрокситрилтофан

мелатонин

гмин

ГАМН

Гистамин (через И, -рецепторы)

Ацетилхолин

Энчефалины.

эмдорфинь*

Гистамин(через Нг-рецепторы)

Дерморфин t

Гастрин

Вазоинтестинальный

полипептид

Нейротензин'

Субстанция Р . холецистокинин

Брадикинин

Нейротемзин

Вазотоцин

Ангиотензин И

Саузагин /

1 Вазотоцин

. Нороткая петля обратной связи

Пролактин

Рис. 72. Нейротрансмитгеры и нейропептиды, влияющие на секрецию

ПРЛ.


Центральная нервная система


4

Г ипоталамус


секреции ПРЛ. В тени остаются многочисленные другие факторы — серотонин-, норадрен- и холинергические структуры гипоталамуса, эндогенные опиоиды, простагландины. половые стероиды, тиролиберин (рис. 72). Еще два вещества— вазоактивный интестинальный пептид и ГАМК об суждаются в качестве важных регуляторов секреции ПРЛ Более того, вазоактивному интестинальному пептиду при

писывается роль пролактолиберина. Этот пептид может синтезироваться как в гипоталамусе, так и в гипофизе, влияя в последнем случае на секрецию ПРЛ аутокринным путем. Чисто анатомические причины, приводящие к нарушению поступления ингибиторов секреции ПРЛ в аденогипофиз или препятствующие их выработке (органические поражения гипоталамуса на фоне системных заболеваний, гормонально-неактивные опухоли гипогаламо-гипофизар-ной локализации), обусловливают развитие особых симп-томатических-гиперпролактинемий, к которым, по нашему мнению, следует отнести и синдром гиперпролактинемии при лимфоцитарных гипофизитах. Известно огромное количество лекарственных средств, которые, воздействуя на дофаминергическую систему (например, допегит, галопери-дол и другие нейролептики, сульпирид, церукал), вызывают симптоматическую гиперпролактинемию. Резерпин, блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов, половые стероиды частично прямо изменяют уровень ПРЛ, т. е. независимо от дофаминергических структур гипоталамуса, что подтверждает необходимость изучения других веществ, влияющих на секрецию ПРЛ. Мало изучены механизмы нервнорефлекторной галактореи и гиперпролактинемии у больных с хронической почечной или печеночной недостаточностью.