Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
Синдром «пустого» турецкого седла и хроническая внутричерепная гипертензия 2

Рентгенологические исследования и компьютерная томография. Рентгенография области гипофиза входит в ряд обязательных методов обследования больных с гиперпролактинемией. Однако это исследование признается недостаточно информативным, поскольку ни увеличение размеров, ни изменения костной структуры турецкого седла не являются патогномоничными для опухоли гипофиза и приобретают .значение только в сочетании с другими клинико-лабораторными данными. Значительно увеличивает возможности дифференциальной диагностики первичного ГГ применение компьютерной томографии. Но и этот вид исследования не исключает вероятности как ложноположительных, так и ложноогрицательных результатов. Кроме того, метод не всегда доступен и сопряжен с достаточно большой дозой рентгеновского облучения. В группе больных увеличение сагиттального (более 17 мм) и вертикального (более 14 мм) размеров турецкого седла выявлено у 33 больных, в том числе у 28 с микроаденомами, а у 5 с СПТС (из них у 2 больных с помощью компьютерной томографии установлено сочетание СПТС с микроаденомой).

Таким образом, ценность симптома увеличенного турецкого седла в диагностике микроаденомы гипофиза, по нашим данным, составила 85%. Зависимости между длительностью заболевания и степенью увеличения турецкого седла не выявлено. Микроаденомы с помощью компьютерной томографии выявлены у 2 больных с размерами турецкого седла на уровне верхней границы нормы (при сагиттальном размере 15 мм, вертикальном—12 мм). Менее ценным для конкретизации формы заболевания оказались «косвенные» признаки наличия опухоли — выбухание, двойной контур, неровности дна турецкого седла. Как было выявлено в ходе верификации диагноза, какие-либо из этих изменений отмечались у 20 больных с микроаденомами, у 6 с СПТС, у 3 с ИГ и у 1 больной с НГ. Вместе с тем из 44 больных с интактной краниограммой в ходе дальнейшего поиска обнаружены микроаденомы у 7 больных и «пустое» турецкое седло у 2. Признаки лобного гиперостоза выявляются у 4% больных ГГ с макроаденомой гипофиза и у 5,5% — с микроаденомой.

Таким образом, данные рентгенографии у большинства больных с ГГ позволяют лишь ориентировочно судить о форме гиперпролактинемии. В настоящее время для начальной оценки характера патологического процесса рекомендуется использовать результаты компьютерной томографии, а обычные рентгеновские снимки — для динамического наблюдения за больными.

С помощью магниторезонансной и компьютерной томографии обследованы 24 больные с первичным ГГ в возрасте от 20 до 58 лет. При обследовании больных с макроаденомами косвенные признаки патологии, выявленные на краниограммах, подтверждались результатами магниторезонансной томографии, при этом у 7 больных на томограммах выявлялись следующие особенности:    нечеткость

контуров гипофиза, неоднородность его структуры, наличие дополнительного образования, исходящего из разных отделов аденогипофиза. У 5 больных результаты исследования верифицированы дополнительно с помощью компьютерной томографии. Из 9 больных с подозрением на наличие микроаденомы гипофиза диагноз подтвердился у 8, у 1 больной патологических изменений гипофиза не выявлено (у 3 больных данные верифицированы с помощью компьютерной томографии). На магниторезонансных томограммах при микроаденомах в области гипофиза визуализировалась зона с высокой интенсивностью сигнала, четкими контурами, диаметром от 2 до 4 мм.

Мы не случайно так подробно охарактеризовали синдром ГГ, включив обширную информацию об этиологии, патогенезе, клинических вариантах течения болезни, критериях диагностики и дифференциальной диагностики. Нам хотелось в традициях отечественной клинической

школы акцентировать внимание на таких важных факторах в диагностике, как анамнез, данные физикального обследования, когда формируется клиническое мышление врача. Именно на этих этапах формируется диагностическая концепция. На заключительном этапе лабораторноинструментального исследования осуществляется верификация диагноза. В случае ГГ ключевым объективным критерием клинической формы является концентрация ПРЛ. По его уровню, определенному натощак, а также по циркадианному ритму этого гормона можно с высокой степенью    вероятности    предположить не    только ГГ,    но и его

форму: нормопролактинемический ГГ, микро- и макропролактиному, СПТС. Показательно, что до введения в клиническую практику определения суточного ритма секреции ПРЛ и магниторезонансной томографии гипофиза большинству больных с СПТС часто ставился ошибочный диагноз и больные подвергались нейрохирургическому вмешательству. Приведем клинические примеры.

Больная С.,    39 лет, находится под наблюдением в клинике с

1977 г. Жалобы на слабость, отсутствие менструаций, наличие отделяемого    из молочных    желез, периодические    ноющие боли    в области

сердца. Менархе с 15 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации были регулярными до 19 лет.    В 20 лет диагностирована

вторичная аменорея. При гинекологическом осмотре выявлена гипоплазия матки. Придатки не пальпируются. На рентгенограмме турецкого седла    отмечены увеличение    его    размеров    (15X15    мм),    удвоение

контуров с    расхождением их на    4    мм. Концентрация    ПРЛ    в крови

более 400 мкг/л. Начато лечение парлоделом. Препарат переносила плохо, беспокоили слабость, снижение АД. Периодическая отмена препарата сопровождалась рецидивом заболевания и повышением уровня ПРЛ. Во время этих отмен дважды проводилась проба с парлоделом. Однократный прием препарата сопровождался значительным снижением концентрации ПРЛ в крови. Выявлен типичный для пролактиномы монотонный суточный ритм ПРЛ. Проведенная дважды компьютерная томография (шаг 4 мм) не выявила микроаденомы. Вместе с тем базальная пролактинемия, а также монотонный ритм секреции ПРЛ убеждают в наличии пролактиномы.

Больная    Н., 27 лет,    поступила в    клинику в    июне    1983    г. с жа

лобами на молокоподобные выделения из молочных желез, отсутствие менструаций, головные боли. Нарушение менструального цикла по типу опсоменореи началось в 1979    г.,    тогда же    стали    беспокоить го

ловные боли. По поводу дисфункции яичников проводилась гормонотерапия с ответной реакцией. В 1981 г. после прекращения лечения исчезли    менструации,    началась галакторея.    При осмотре    щитовидная

железа не увеличена, двусторонняя галакторея при надавливании на молочные железы. На краниограмме размеры турецкого седла были в пределах верхней границы нормы, удвоение контуров седла. При компьютерной томографии головного мозга выявлена эндоселлюляр-ная аденома гипофиза размерами 7X12 мм. Суточные ритмы секреции; 11-ОКС — 08.30 — 84 мкг/л; 16.30—14 мкг/л; 24.00 — 54 мкг/л;

08.30 — 86 мкг/л; ПРЛ — 09.00— 394-9 мкЕД/мл; 15.00— 2894 мкЕД/мл; 21.00 — 2703 мкЕД/мд; 03.00 — 3478 мкЕД/мл; АКТГ — 09.00 — 38,9 нмоль/л; 16.30 — 24,2 нмоль/л; 24.00 — 27,5 нмоль/л; 08.30 —

33.4 нмоль/л.

Следует отметить, что при галакторее-аменорее иногда выявляется извращение суточного ритма секреции АКТГ и 11-ОКС, хотя какие-либо другие признаки гиперкортизма отсутствовали в период обследования и при дальнейшем наблюдении. При микропролактиномах, как мы уже упоминали, нарушен биоритм секреции ПРЛ, в то же время суточный ритм секреции АКТГ обычно нормальный.

Больная Ф.,    28 лет. Жалобы на нарушение менструального цикла

с 2—3-месячными задержками, периодические выделения из молочных желез светло-молочной жидкости при надавливании, головную боль, избыточный рост волос на руках, ногах, подбородке. Был диагностирован гиперкортицизм, по поводу которого больная получала предни-золон до 20 мг в сутки. Менструальный цикл не восстановился, у больной резко увеличилась масса тела и через 4 мес после начала приема препарата от гормональной терапии она отказалась. До 1980 г. базальная температура монофазная, менструации нерегулярные (по типу опсоменореи). С 1980 г. назначена терапия кломифеном (4 курса), после чего менструации стали регулярными, базальная температура двухфазной, однако беременность не наступала. В 1983 г. диагностирован СПГА. На компьютерной томограмме выявлена микроаденома гипофиза. Концентрация гормонов в крови:    ФСГ — 2,3 мкЕД/мл, тестостерон—    11,6 пг/мл, андростендион—5,97 нг/мл, ДГЭА——302 нг/мл,

ПРЛ—54,5 мкг/л.

Суточные ритмы концетрации АКТГ: 08.30 — 51,4 нмоль/л, 16.30— 17,2 нмоль/л, 00.30 — 14,9 нмоль/л, 08.30—28,1 нмоль/л; ПРЛ: 09.00—

54.5 мкг/л, 15.00— 17,6 мкг/л, 21.00—21,7 мкг/л, 03.00 — 12,5 мкг/л; СТГ: 09.00—0,8 нг/мл, 15.00 — 1,1 нг/мл, 21.00 — 1,0 нг/мл, 03.00 — 0,8 нг/мл.

При частичной ремиссии микропролактиномы может выявляться тенденция к нормализации уровня ПРЛ. Приведем клинический пример.

Больная О.,    37 лет. Жалобы на отсутствие менструаций, выделение    молокоцодобной    жидкости    при надавливании на    молочные    желе

зы. Считает себя больной с 1975 г., когда в течение 4 мес не было менструации, появились молокоподобные выделения из молочных желез при надавливании. При обследовании в Институте экспериментальной    эндокринологии    и химии    гормонов АМН СССР    выявлена    гипер-

пролактикемия (ПРЛ до 250 нг/мл). С 1978 г. начата терапия парло-делом, в течение 1,5 лет сохранялся регулярный овуляторный менструальный цикл, значительно уменьшилась галакторея. Состояние ухудшилось с августа 1983 г. после прекращения лечения, когда вновь возникла аменорея, усилилась галакторея.

Объективно:    телосложение нормостеническое, при пальпации мо

лочных желез — признаки двусторонней фиброзно-кистозной мастопатии.

Гинекологом отмечено уменьшение размеров магки, придатки без Изменений. При проведении краниографии патологии не выявлено, однако на основании высокой исходной пролактинемии несомненным является наличие микропролактиномы, что подтверждается также и наличием монотонного ритма секреции ПРЛ в течение суток:    09.00    —

62 мкг/л; 15.00 —96 мкг/л; 21.00 — 89 мкг/л; 03.00 —80 мкг/л.

В заключение нам хотелось бы указать на то, что в 65—79% случаев все опухоли гипофиза сопровождаются гиперпролактинемией [Nader S. et al., 1976; Antunes J. et al., 1977]. Как правило, у больных с опухолями гипофиза ночной пик подъема уровня ПРЛ в крови отсутствует или слабо выражен. Этот характерный для нормы признак биоритма ПРЛ часто отсутствует также и при опухолях, расположенных в гипоталамической области (краниофарингиома, глиома), или при некоторых других заболеваниях, сопровождающихся гиперпролактинемией [Boyar R. et al., 1974; Rrieger D. et al., 1976]. Физиологическое значение этого феномена пока неясно. До конца не выяснен и патогенез опухолей гипофиза. Не исключено, что отсутствие или снижение ночного подъема уровня ПРЛ в крови у больных с опухолями гипофиза может указывать на повышение резистентности гипофиза к гипоталамическим стимулам или на нарушение в самом гипоталамусе, хотя, на наш взгляд, наиболее вероятным является локализация нарушений, расположенных на гипофизарном уровне. Например, внутривенное введение тиролиберина практически не вызывает повышения концентрации ПРЛ у больных с опухолями гипофиза [Kleinberg D. et al., 1977], что может быть связано с повышением резистентности ПРЛ-клеток гипофиза к гипоталамическим стимулам или нарушениями каких-то механизмов, локализованных в самих пролактотропах.    .

У эутиреоидных женщин с пролактинсекретирующей микроаденомой гипофиза базальный уровень ТТГ и реакция ТТГ на внутривенное введение 10 мг домперидона (вводили в 11.00 и 23.00) были выше, чем у здоровых; суточные колебания базальной секреции ПРЛ у этих больных отсутствовали. Исходя из этих данных, М. Rodrigues-Arno и соавт. (1983) считают, что дофаминергический ги-погаламический контроль ПРЛ-функции аденогипофиза при такой форме заболевания не страдает. С нашей точки зрения, следовало бы обратить внимание на то обстоятельство, что в условиях «чистого» удаления пролактинсекре-тирующих аденом биоритм секреции ПРЛ восстанавливается. А это значит, что гипоталамус не причастен к нарушению ритма секреции ПРЛ при опухолях гипофиза.

Акромегалия. Из других опухолей гипофиза, довольно часто встречающихся и имеющих выраженную клиническую картину, следует коротко остановиться на СТГ-сек-ретирующих аденомах. Для больных акромегалией характерно отсутствие повышения уровня СТГ в крови на ранних стадиях сна (рис. 82). Однако эпизодические «всплески» концентрации гормона в крови, особенно в течение дня, как правило, не связанные ни с циклом сон — бодрствование, ни с приемом пищи или двигательной активностью, постоянно присутствуют на всех хронограммах у этих больных. Акромегалия сопровождается также и нарушением суточного ритма уровня мелатонина в крови. L. Tharandt и соавт. (1984) изучали циркадианный ритм мелатонина в крови 10 больных акромегалией, из которых 2 находились в стадии ремиссии. Они обнаружили, что биоритм гормона имел место у здоровых испытуемых, а также у больных в стадии ремиссии (максимальная концентрация в 03.00, минимальная — в 15.00). У больных акромегалией с развернутой картиной заболевания биоритм мелатонина в крови отсутствовал. Изменение зависимого от сна повышения уровня СТГ и мелатонина в крови у больных акромегалией позволяет предположить нарушение каких-то общих механизмов, ответственных за биологический ритм этих гормонов. По нашему мнению, нарушение суточного ритма колебаний уровней СТГ и мелатонина может быть с успехом использовано для дифференциальной диагностики этого заболевания.

Временная организация функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при акромегалии не нарушена (циркадианный ритм кортизола, АКТГ и кортиколиберина не отличается от нормы). Между тем D. Krieger (1973, 1979) у 50% больных с опухолями гипофиза отметила нарушение циркадианного ритма концентрации кортизола в крови, хотя базальная секреция гормонов гипофизадреналовой системы у этих больных была в пределах нормы. Анализируя представленные автором данные, нетрудно заметить, что нарушение циркадианного ритма кортизола чаще встречалось при интрасел-люлярной локализации опухоли, чем при экстраселлюляр-ном расположении. У больных с нефункционирующими опухолями гипофиза нарушение циркадианного ритма секреции кортизола встречалось чаще, чем у больных с гор-монпродуцирующими опухолями, при одновременной утрате зависимого от сна ритма СТГ. Следует также указать на

19.00    24.00    08.00    12.00    19.00

Рис. 82. Суточный ритм уровня СТГ в крови 7 -больных акромегалией (взятие крови через каждые 20 мин). По оси ординат—процент от среднесуточной концентрации гормона [Parker L, Odell W., 1979].

различия в ответной реакции СТГ на инсулининдуциро-ванную гипогликемию у больных с интра- и экстраселлю-лярным расположением опухолей гипофиза. Оказалось, что только у 2 больных из 10 при интраселлюлярной локализации опухоли было выявлено адекватное повышение концентрации СТГ в крови. Из 6 больных с экстраселлю-лярным расположением опухолей гипофиза ни один не ответил на гипогликемию повышением уровня СТГ в крови и это при сохранении зависимого от сна повышения концентрации гормона. Из этого следует, что наличие или отсутствие суточной ритмичности, т. е. сохранение временной организации функционирования конкретной биологической системы, не гарантирует ее адекватной реакции в условиях повышенных «требований».

16 Заказ N° 1504