Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Большинство специалистов в области хронобиологии считают, что в основе биоритмов лежат эндогенные механизмы, т. е. временная ритмическая структура живого организма обусловливает спонтанное проявление цикличности физиологических процессов. Вместе с тем внешние экзогенные факторы могут вносить существенные коррективы в цикличность количественных процессов. Для объяснения эндогенной природы биологических ритмов предложено несколько гипотез. Наибольшее предпочтение отдается мультиосцилляторной модели биологических ритмов, согласно которой в пределах организма может функционировать главный пейсмекер, навязывающий свой ритм всем остальным системам, не способным генерировать собственный колебательный процесс. По мнению некоторых исследователей, роль центрального синхронизатора ритмов у млекопитающих берет на себя СХЯ медиобазального гипоталамуса. Например, в структурах, содержащихся в островке гипоталамуса с СХЯ после базальной деафферен-тации, а также в переживающих срезах in vitro продолжает регистрироваться суммарная активность нейронов в соответствии с фотопериодичностью, в то же время в других отделах мозга они теряют свою ритмичность [Rusak В., Dross G., 1982; Shibata S. et al., 1984]. Создается впечатление, что именно СХЯ является ключевой структурой центрального пейсмекера, который регулирует циркадианные ритмы нервной и эндокринной систем. Разрушение или удаление СХЯ (например, у крыс) сопровождается утратой периодичности ряда функций в организме, в том числе чередования сон — бодрствование, деятельности питьевого центра, двигательной активности, суточных колебаний температуры тела.

Однако представленные выше данные свидетельствуют о том, что истинной синхронизации циклической деятельности нейроэндокринной системы не наблюдается, так как акрофазы большинства суточных ритмов гормонов не толь-

ко не совпадают, но и распределены на протяжении целых суток. Следовательно, или каждая субсистема (гипофиз — надпочечники, гипофиз — щитовидная железа, гипофиз — гонады и др.) управляется собственным ритмом, или временная организация таких субсистем управляется ритмами, исходящими из СХЯ. Как это может и может ли реализоваться, исходя из современных представлений об организации и принципах функционирования нейроэндокринной функциональной системы?

Согласно существующим принципам организации деятельности нейроэндокринной функциональной системы мы можем предположить, что суточные ритмы секреции гипофизарных гормонов определяются цикличностью секреции гипоталамических нейрогормонов в портальные капилляры срединного возвышения, откуда они поступают в аденогипофиз. Поскольку прямой нервный контроль адено-цитов гипофиза исключается, возможны два варианта-контроля:    1) аденоцигы генетически нестабильны и спон

танно секретируют гормоны с суточной периодичностью или эпизодически; 2) гипоталамические нейрогормоны сек-ретируются в портальные капилляры срединного возвышения' с циркадианной периодичностью и таким образом изменяют скорость секреции гипофизарных гормонов. В экспериментальных исследованиях установлено, что изолированный гипофиз секретирует ЛГ с постоянной скоростью. При добавлении в перфузируемую жидкость экстрактов гипоталамической ткани секреция ЛГ резко ускоряется и так же быстро снижается одновременно с убыванием экстрактов из перфузируемой жидкости. Резонно предположить, что ритмическая или эпизодическая секреция гипофизарных гормонов является функцией концентрации гипоталамических нейрогормонов в крови портальных капилляров срединного возвышения.

О временной динамике концентрации гипоталамических нейрогормонов в крови портальных капилляров срединного возвышения известно очень мало. В большинстве случаев прямой корреляции между функциональной активностью различных аденоцитов гипофиза и адекватными колебаниями концентрации гипоталамических нейрогормонов в крови нет. В связи с тем что гипоталамические гормоны поступают в русло первичных портальных капилляров срединного возвышения, возникает ряд вопросов о роли срединного возвышения во временной регуляции секреторной функции аденогипофиза:    какие клеточные элементы

срединного возвышения (нейропиль, глия, эпендима) могут участвовать в модификации скорости транспорта нейрогормонов; включается ли срединное возвышение в транспорт гипоталамических нейрогормонов из спинномозговой жидкости в гипофизарные портальные сосуды; если срединное возвышение выполняет только транспортную функцию, то какая область мозга контролирует ритмическую секрецию гормонов аденогипофиза? К этому следует добавить отсутствие сведений о реальной роли моноаминов, широко представленных в срединном возвышении, в регуляции ритмической секреции гипофизарных гормонов. Например, обнаружена отчетливая суточная периодичность содержания в срединном возвышении таких веществ, как адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, ацетилхолин. Каким образом суточные колебания нейротрансмиттеров связаны с циркадианной ритмичностью секреции гипофизарных гормонов, неясно. Между тем сами ритмы нейротрансмиттеров, вероятно, во многом зависят от содержания аминокислот, предшественников синтеза нейротрансмиттеров (например, триптофана и тирозина).

Современные данные свидетельствуют о значительной роли опиатных пептидов мозга в реализации регуляторных влияний ЦНС на синтез и секрецию гипоталамических нейрогормонов. Следовательно, в общей циркадианной системе хроноэндокринологии, построенной по иерархическому приндипу, должно быть отведено определенное место ритмам секреции опиатов мозга. Возможно, что внешние синхронизирующие факторы через зрительные и обонятельные анализаторы «включают» суточные ритмы нейротрансмиттеров и опиатных пептидов мозга, обеспечивающих ритмический характер секреции гипоталамических рили-зинг-гормонов и всей эндокринной системы.

Часто суточные колебания концентрации гормонов в крови идентифицируют с аналогичной ритмичностью функции периферических эндокринных желез. Между тем нельзя не учитывать влияния на циркадианный ритм гормонов в крови связывания гормонов с белками плазмы, скорости метаболического клиренса и утилизации гормонов тканями [Lacerda L. et al., 1973; Nankin H., Troen P., 1974],. Ритм секреции гормонов может генерироваться на основании афферентной информации, приходящей от органов-мишеней, которые имеют собственный циркадианный ритм чувствительности к гормонам, как это было показано на примере чувствительности надпочечника к АКТГ [Ungar F., Halberg F., 1974]. Ранее мы отмечали, что концентрации в крови кортиколиберина, АКТГ и кортикос'те-роидов имеют отчетливую циркадианную ритмичность. Однако фактические данные о существовании прямой иерархической подчиненности между суточными ритмами этих гормонов в настоящее время отсутствуют. Независимость этих ритмов друг от друга демонстрируется на таких примерах, как ритмическая секреция кортизола тканью надпочечника in vitro [Shiotsuka R.( et al., 1974],; при постоянной перфузии АКТГ у обезьян эпизодическая секреция кортизола сохраняется [Holaday J. et al., 1977]. Более того, циркадианную ритмичность деятельности любой компоненты этой субсистемы невозможно объяснить только на основании механизма обратной связи, так как циркадианный ритм секреции АКТГ существует у адреналэктоми-рованных животных [Cheifetz Ph. et al., 1968], а суточный ритм уровня кортиколиберина в крови обнаружен у гипофиз- и адр'еналэктомированных животных [Takebe К. et al., 1971].. У человека суточные ритмы колебания уровня кортиколиберина в крови не выявлены как в норме, так и у больных БИК, с синдромом Нельсона и при надпочечниковой недостаточности [Cunnah D. et al., 1987]. Следовательно, в регуляции циркадианных ритмов гормонов в крови гипоталамус не участвует. Вместе с тем М. Menaker (1974) подчеркивает, что механизм обратной связи является обязательным для реализации циркадианных ритмов гормонов. Нельзя также исключить возможности того, что в роли ведущего механизма, ответственного за циркадианный характер колебаний концентрации гормонов в крови, могут выступать суточные ритмы количества рецепторов к ним, аффинности рецепторов в гормонрецепгорном взаимодействии. И это, несмотря на то, что циркадианная периодичность концентрации кортизола в крови во многих случ’аях имела место вне всякой связи с нарушениями чувствительности. Вероятно, временная организация секреции гормонов и их метаболизма является системой множественных осциллирующих функций, частично объединенных в иерархический порядок и вместе с тем с различной степенью независимости друг от друга. Следовательно, биоритмологический гормональный статус — это интегральный образ нейроэндокринной функциональной системы как ритмической системы, объединяющей биологические ритмы не только синтеза, секреции и метаболизма различных гормонов, но и гормонрецепторного взаимодействия.

Выше мы отмечали, что биологические ритмы имеют не только эндогенную природу. Они тесно связаны с экзогенными факторами, которые оказывают влияние, в частности, на ритмическую секрецию гормонов через органы чувств. В этих сложных функциональных связях исключительную роль играют зрительный и обонятельный анализаторы. Показательно, что у слепых женщин практически не бывает овуляций, для них характерны только ановуля-торные циклы. Второй характерный пример — синдром Каллмана. Это гипогонадизм у мужчин, обусловленный нарушением, подавлением обонятельного анализатора. При этом дефект обонятельного анализатора сочетается с дефицитом секреции гипоталамическими нейроцитами люлибе-рина. И в первом, и во втором случаях при интактности инфраструктуры нейроэндокринной системы нарушение ее связей с внешним миром через анализаторы влечет за собой утрату ритмичности гипоталамо-гипофизарно-поло-вой системы с утратой фертильности, что означает катастрофу для представителей любого вида животных и драму для конкретного человека.

На примере ряда заболеваний эндокринной системы нами была продемонстрирована исключительная перспектива исследования проблемы хронобиологии в эндокринологии. Изучение ритмов секреции гормонов в различные возрастные периоды человека позволяет фиксировать его уровень развития, функциональные возможности к адаптации в экстремальных ситуациях, степень надежности, или резервы, организма. Определение ритмов секреции гормонов и проведение функциональных тестов на ее основе являются достаточно точным и надежным критерием для постановки диагноза большинства эндокринопатий, для оценки эффективности проводимой терапии, для прогнозирования течения и исхода заболевания.