Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ 2

Нервные связи гипоталамуса. И. Г. Акмаев (1979) обобщил обширный материал, касающийся связей гипоталамической области с различными структурами мозга. Мы намерены кратко рассмотреть те нервные связи, через кото-рые.другие отделы мозга, оказывая регуляторные влияния на гипоталамус, как стимулирующие, так и ингибирующие, имеют прямое или опосредованное отношение к регуляции эндокринных желез, к поддержанию биоритмов в их работе. К таким отделам ЦНС относятся:    1) кора большого

мозга, 2) область перегородки (septum), 3) средний мозг,

4) сетчатка.    1

Кортико-гипоталамические нервные связи. Филогенетически более древние структуры мозга, непосредственно связанные с обонятельной функцией, имеют прямые контакты с гипоталамусом. Так, медиальный пучок переднего мозга начинается от обонятельных центров

(bulbus olfactorius, tuberculum olfactorium, regio periamig-dalaris, gyrus diagonalis Broca, nucl. accumbens septi). Основная часть этого пучка оканчивается в области ма-миллярных тел, а часть аксонов — в медиобазальном гипоталамусе. Исключительно важные функциональные связи имеет гипоталамус с такими участками древней коры, как лимбическая система (gyri hippocampi, cinguli). Мощная система связей свода отдельными пучками оканчивается в ядрах перегородки, таламуса, а отдельные из них проникают в гипоталамус, в его супрахиазматическое ядро (СХЯ), АЯ и вентромедиальное ядра. В этих же ядрах оканчиваются пучки нервных волокон системы stria terminalis. Рассмотренные нервные связи гипоталамуса с древними

отделами коры, лимбической системой, перегородкой являются мощными афферентными каналами, через которые передается информация, так или иначе модулирующая работу эндокринной системы. В частности, информация, поступающая в гипоталамус через филогенетически древнейшую систему обонятельного анализатора, участвует в формировании половых мотиваций. Хорошо развитые у животных, эти связи в ходе эволюции не редуцировались у человека. Например, синдром Каллмана у мужчин, характеризующийся клиникой гипогонадизма, обусловлен резким снижением или полным выпадением обонятельного анализатора.

Нервные связи с сетчаткой. Из всех известных внешних факторов свет оказывает наиболее сильное влияние на все живое. У низших и высших позвоночных энергия света, трансформируясь в сетчатке глаза в нерв! ные импульсы, передается в различные отделы ЦНС и

  прежде всего в гипоталамо-гипофизарную систему. Сразу

    после обнаружения интимной связи между циркадианным ; и сезонным фотопериодизмом и репродуктивной функцией

начался поиск прямых нервных связей между сетчаткой и

  гипоталамусом. После односторонней энуклеации или перерезки зрительных нервов циркадианные ритмы становят-

, ся свободнотекущими, не зависящими от режима освещения.

У млекопитающих известны четыре нервных пучка, отходящих от сетчатки: главный зрительный тракт, верхний и нижний добавочные тракты, ретиногипоталамический тракт. Предполагается, что через последний реализуются прямые функциональные связи между сетчаткой и СХЯ гипоталамуса. И хотя результаты работ с перерезкой раз-

личных нервных пучков, ставивших целью уточнить топографию этих связей, требуют дальнейшего развития, получены достоверные данные о том, что фотопериодизм реализуется именно через ретиногипоталамический тракт.

Супрахиазматические ядра. Расположены над хиазмой, длина их у крыс составляет около 1,6 мм, диаметр — 0,6 мм. СХЯ состоят из мелких нейронов с крупным ядром, ядрышком, умеренно развитой эндоплазматической сетью и митохондриями. В комплексе Гольджи оформляются мелкие гранулы секрета с осмиофильным центром. На теле нейроцитов СХЯ выявлены многочисленные холин- и адренергические синапсы. С помощью иммуногистохимического метода в отдельных нейронах СХЯ обнаружен люлиберин (ЛГ-РГ). Прямые нервные связи между сетчаткой и СХЯ через ретиногипоталамический тракт, волокна которого вступают в СХЯ, отмечены у многих видов млекопитающих (схема 1).

СХЕМА 1

Нервные связи СХЯ

Впервые К. Fuxe и соавт. (1964) обнаружили серото-нинергические терминали в пределах СХЯ. Это наблюдение позже подтвердили G. Aghajanian и соавт. (1966), обнаружившие источник данных серотонинергических нервных терминалей в СХЯ, которыми оказались нейроциты верхнего центрального ядра срединного шва. В последующем было показано, что в СХЯ оканчиваются аксоны, исходящие из передней гипоталамической области, в том числе от передней части перивентрикулярного ядра и туберальной зоны гипоталамуса. Образовавшийся в гиппокампе пучок нервных волокон проходит по соседству с СХЯ и с дендритами нейронов СХЯ вступает в АЯ. Эти связи демонстрируют исключительно важную роль гиппокампа, имеющего рецепторы к кортикостероидам, на которых «замыкается» обратная афферентация в регуляции функции коры надпочечников, и СХЯ в обеспечении биоритмов надпочечников. Медиальный кортикальный гипоталамический тракт оканчивается в той части гипофизо-тропной области подбугорья, где обнаружен биосинтез кортиколиберина.

Методом цитоавторадиографии с помощью меченых аминокислот показаны широкие ассоциативные внутригипоталамические связи СХЯ. Часть аксонов нейроцитов СХЯ, проходя через перивентрикулярную область, оканчиваются в перивентрикулярном ядре, а через ретрохиазмальную зону вступают в медиальный гипоталамус. Аксоны нейронов СХЯ, проходящие рострально в перивентри-кулярной области, вступают в туберо-инфундибулярный гипоталамус и оканчиваются в АЯ и срединном возвышении. Достоверно установлены и афферентные связи СХЯ с ретикулярной формацией ствола мозга, ядрами промежуточного и спинного мозга и многими другими нервными структурами. Разрушение или деафферентация СХЯ нарушает циркадианные ритмы многих гормонов.

У хронобиологов сложилось твердое мнение о том, что СХЯ у млекопитающих является ведущим циркадианным иейсмекером. N. Moore (1979), анализируя обширный экспериментальный материал, касающийся роли ЦНС в регуляции циркадианной ритмичности эндокринных желез, предложил два варианта организации центрального, или ведущего, нервного осциллятора эндокринных ритмов.

В пёрвом варианте роль ведущего внутреннего синхронизатора ритмов играет СХЯ, через которое трансформируется информация света (фотопериодизм) и других внешних факторов. Во втором варианте СХЯ играет роль соединяющего осциллятора, интегрирующего информацию, поступающую от воздействия на организм разнообразных внешних факторов, исключая свет. Роль ведущего синхронизатора, в который передаются информация от СХЯ и световые сигналы, могут гипотетически выполнять структуры, лежащие каудальнее СХЯ и ростральнее АЯ. Предполагая и второй, альтернативный вариант, автор тем не менее еще и еще раз подчеркивает, что именно СХЯ, а не какая-то другая гипоталамическая область, является ведущим эндогенным пейсмекером биоритмов эндокринной системы. Опыты на золотистых хомячках показали, что СХЯ составляет важную часть фотопериодического механизма. СХЯ участвует в управлении циркадианными ритмами и их захватывании. Действительно, после разрушения этих ядер ритмы многих гормонов дают сбои или исчезают [Moore R., 1977, 1978; Rusak В., Lucker G., 1979]. Многие авторы склонны «внутренние биологические часы» ассоциировать с СХЯ. Оказалось, что повреждение области СХЯ нивелирует у крыс не только циркадианную половую эстральную цикличность и ритмическую секрецию надпочечниками кортикостероидов. Такие животные утрачивают суточный биоритм двигательной активности и питьевого режима. Утрачивается циркадианный ритм серо-тонин-Ц-ацетилтрансферазы и концентрации мелатонина в эпифизе [Reisman R., Brown-Grant С,, 1977].

Влияние фотопериодизма на ритмичность в работе эндокринной системы в целом и каждой железы в отдельности опосредуется не только через гипоталамус, в частности через СХЯ, но и через эпифиз.

Для гипоталамуса характерно исключительное многообразие афферентных и эфферентных связей со средним мозгом (дорсальный продольный пучок), таламусом, продолговатым мозгом, ядрами ствола мозга. Через афферентные связи между ретикулярной формацией среднего мозга и гипоталамусом, по мнению ряда авторов, реализуются стрессорные реакции организма, протекающие, как известно, с максимальной мобилизацией нейроэндокринной системы. Через межэнцефальные связи ядрам медиобазального гипоталамуса передается мощный поток информации, поддерживающий циркадианную ритмичность в работе нейроэндокринной системы. В частности, через эти связи реализуется влияние на нейроэндокринную систему фотопериодизма.

Нейроархитектоника самого гипоталамуса, как отмечает И. Г. Акмаев (1979), весьма разнообразна. По мнению Я. Сентаготаи и соавт. (1965), синаптическая структура его нейронов является уникальной, поскольку они носят почти произвольный характер, в результате чего каждый нейроцит может иметь функциональные связи с большинством окружающих его соседних клеток. Возникает сложная многомерная нейронейрональная сеть, в которой воз-

буждение распространяется не только по аксонам, но через ассоциативные связи может распространяться в любом направлении, индуцируя практически бесконечное число вариантов замкнутых самовозбуждающихся цепей. Такая цитоархитектоника гипоталамуса является морфологическим базисом для обеспечения временной организации нейроэндокринной системы, регулирующей одновременно все эндокринные периферические железы, водно-электролитный баланс, т. е. сложнейший гормонально-метаболический «фон» на периферии. Для поддержания его оптимального режима ЦНС на уровне гипоталамуса, «включая» или «выключая» из системы те или иные нейрональные цепочки, осуществляет как бы «перебор» нужных степеней свободы нейроэндокринной системы. Таким образом осуществляется тончайшая координация работы отдельных эндокринных желез, их оптимальное взаимодействие, достигается полезный конечный результат на периферии. Вероятно, исключительным многообразием функций, которые несет на себе гипоталамус, й определяется именно такая его архитектоника, отличная от обычных нервных центров и весьма сходная по этому признаку с ретикулярной формацией ствола мозга. Исключительная функциональная  мобильность и плюрипотентность гипоталамических нейро-цитов определяются, кроме того, тем, что они получают регуляторные (стимулирующие и ингибирующие) сигналы из различных отделов ЦНС через широкий спектр нейротрансмиттеров.

Гипоталамо-гипофизарные связи. Эфферентные связи гипоталамуса — это прежде всего его связи с гипофизом, образующие единый по своей сути морфофункциональный гипоталамо-гипофизарный комплекс. Среди гипоталамических ядер, прямо или опосредованно участвующих в регуляции тропных функций гипофиза, выделяют крупноклеточные нейросекреторные ядра и мелкоклеточные ядра. В настоящее время четко показано, что у млекопитающих, в том числе и у человека, регуляция тропных функций гипофиза и эндокринных желез осуществляется вырабатываемыми в гипоталамусе рилизинг-гор-монами. В экспериментах с разрушением, электростимуляцией и деафферентацией гипоталамических ядер установлено, что источником образования рилизинг-гормонов являются мелкоклеточные ядра медиобазального подбугорья, составляющие в совокупности «гипофизотропную область». Эти сведения получили подтверждение в работах, выполненных с помощью электронной и флюоресцентной микроскопии. Оказалось, что на первичных портальных капиллярах срединного возвышения, куда высвобождаются рилизинг-гормоны, оканчиваются аксоны туберо-гипофи-зарной (туберо-инфундибулярной) системы. Нервные тер-минали аксонов, формирующих эту систему, образуют исключительно плотное сплетение в наружной зоне срединного -возвышения. Их источником являются нейроциты АЯ, а также супрахиазматического и переднего перивен-трикулярного ядер медиобазального гипоталамуса. Не исключено участие других клеточных групп гипоталамуса в формировании туберо-инфундибулярной системы, в частности скопления небольших нервных клеток, расположенных вблизи вентромедиального ядра.

В состав крупноклеточной нейросекреторной системы входят парные супраоптические и паравентрикулярные ядра переднего гипоталамуса. Аксоны нейродитов этих ядер, входя в супраоптико-паравентрикуло-гипофизарный тракт, идут транзиторно во внутренней зоне срединного возвышения и их терминали оканчиваются на капиллярах задней доли нейрогипофиза, где и высвобождаются октапептиды нейросекрета, вырабатываемого нейродитами этих ядер. Из задней доли гипофиза октапептиды нейросекрета дренируются в общий кровоток и, следовательно, не принимают непосредственного участия в регуляции тройных функций аденогипофиза. Вместе с тем флюктуации уровней гормонов эндокринных желез в крови вызывают значительные изменения в состоянии гипоталамо-гипофизар-иой нейросекреторной системы, что дало повод для предположения о прямых регуляторных влияниях данной системы па тройные функции гипофиза и эндокринные железы. Тщательное изучение взаимоотношений между мелкоклеточной и крупиоклсточиой нейросекреторной системами в эксперименте позволило четко разграничить их функции. Исходя из того, что гормоны вызывают значительные изменения в распределении жидкостей и электролитов,.эти изменения были поставлены в причинную связь с реорганизацией гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы [Дедов И. И., Ходжиматов В. А., 1973], поскольку вазопрессин нейросекрета выполняет важнейшую роль в поддержании водносолевого гомеостаза. Именно регуляция водно-солевого обмена является результатом содействия двух функциональных систем:    нейросекреторной (антидиуретический

гормон) и нейроэндокринной (гормоны). Интеграция этого эффекта октапептидов и гормонов (прежде всего минерал -кортикондов) происходит на уровне нефрона почки.

Регуляция гипоталамических нейроцитов, продуцирующих рилизинг-гормоны, осуществляется посредством различных нейротрансмиттеров, несущих стимулирующий или ингибирующий сигналы. В гипоталамусе и срединном возвышении обнаружены практически все известные нейротрансмиттеры:    катехоламины, индоламины, гистамин,

ГАМК и др., причем здесь же обнаружены и ферментные системы, катализирующие их биосинтез и метаболизм. Участие каждого трансмиттера в регуляции гипоталамо-гипофизарного комплекса более сложное, чем обычная передача информации через аксо-аксональные или аксо-ней-рональные синапсы. Эффект конкретного нейротрансмиттера зависит от действия (силы, продолжительности) в тот же момент других нейротрансмиттеров, состояния гормонального гомеостаза, физиологического (физического, эмоционального) статуса, в котором в данный момент находится организм человека или животного. Через систему нейротрансмиттеров многие лекарственные средства могут оказывать существенное влияние на секрецию гормонов гипофиза [Федотов В. П. и др., 1985]. Ряд пептидов мозга, которые встречаются в высоких концентрациях и в других тканях, не оказывая прямого влияния на гипофиз, опосредованно участвуют в регуляции секреции его тройных гормонов. К таким регуляторным олигопептидам относятся субстанция Р, гастрин, холецистокинин, вазоактивный кишечный полипептид, ангиотензин, нейротензин, бомбезин, а также опиатные пептиды — эндорфины и энкефалины. В ряде обзоров обобщены данные о биохимической структуре, локализации и возможном механизме участия некоторых из них в регуляции функций гипофиза [Кригер Д., 1985].