Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ

ГЛАВА 3

ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ

В этом разделе рассматриваются циркадианные ритмы основных гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез у здорового человека в зависимости от возраста, пола, приема пищи и других синхронизирующих факторов.

В процессе индивидуального развития происходит становление временной организации различных систем и функций организма. Основная масса имеющихся данных касается сроков возникновения и динамики отдельных циркадианных ритмов, их синхронизации и параметров (период, фаза, амплитуда) или только одного из них. Наблюдаемые циркадианные ритмы характерны в основном для постнатального периода развития. Возможность же выявления суточных ритмов какой-либо железы очень часто зависит от того, с какой частотой производятся измерения. В большинстве случаев циркадианный ритм какой-либо функции может быть обнаружен после завершения развития самой функции, т. е. разные ритмы появляются в разное время и большинство этих ритмов проходят некоторую стадию «созревания». Например, суточные ритмы сна и бодрствования появляются на 2-м месяце после рождения, в то время как ритм кортикостероидов в крови иногда отсутствует до 2-летнего возраста. Возможно, что появление циркадианных ритмов, в том числе и гормонов, у человека в большей степени зависит от уровня зрелости младенца, чем от его возраста. Например, у недоношенных детей циркадианные ритмы многих функций развиваются после рождения [Hellbrugge Т., 1974]. По мере созревания ритма его амплитуда обычно возрастает.

3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса

В последние годы значительный успех в изучении гипо-таламо-гипофизарных отношений у плода человека был обусловлен широким использованием чувствительного и

специфического метода радиоиммунологического определения уровня гормонов в различных биологических жидкостях и тканях. Немалая доля успеха в этих исследованиях связана с развитием и использованием метода культивирования клеток гипофиза плодов человека; позволившего изучать механизмы секреции тропных гормонов гипофиза и, что особенно важно, исследовать влияние гипоталамуса на функциональную активность гипофиза на самых ранних этапах эмбрионального развития.

Известно, что гипофиз развивается из кармана Ратке. В течение первых месяцев эмбрионального развития карман Ратке подрастает под воронку и образует с ней тесные контакты. При этом клетки передней стенки, кармана Ратке начинают пролиферировать, что в последующем приводит к образованию передней (pars anterior) и тубераль-ной (pars tuberalis) долей гипофиза, а клетки задней стенки, расположенные напротив стенки воронки, из которой будет развиваться нервная доля (pars nervosa), дают начало промежуточной доле (pars intermedia). К концу 3-го месяца беременности в передней доле гипофиза, состоящей из большого количества клеток, оформленных в эпителиальные фолликулы или тяжи, погруженные в мезенхиму, с помощью РИА-методов обнаружены ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ, МСГ и СТГ [Кобозева Н. В., Чуркина Ю. А., 1986; Kaplan S. et al., 1976]. Тщательное изучение ткани эмбрионального гипофиза и сыворотки крови эмбрионов показало, что уже на 10—14-й неделе беременности гипофиз способен не только синтезировать тропные гормоны, но и секретировать их в кровь в количестве, до-, статочном для их выявления.

Одновременно с развитием передней доли гипофиза происходит дифференцировка базального гипоталамуса. Специфические скопления клеток отчетливо выявляются на 8-й неделе беременности. И именно на этот срок с помощью иммунофлюоресцентного метода были впервые выявлены ЛГ-РГ и ТРГ [Kaplan S. et al.., 1976; Paulin С. et al., 1977],. Соматостатин обнаружен на 10-й неделе [Aubert М. et al., 1977], а дофамин, норадреналин, серотонин на 11-й неделе беременности [Нуурра М., 1972]. К концу I триместра беременности происходит интенсивное развитие кровоснабжения этой области гипоталамуса, а также передней доли гипофиза и срединного возвышения. Однако капилляры первичного портального сплетения срединного возвышения впервые выявляются лишь на 18—20-й неделе беременности, и, вероятно, этот срок мож-

но определить как начало функционирования прямых ги-поталамо-гипофизарных связей в эмбриогенезе.    “

Нервная доля гипофиза впервые определяется как локальное утолщение дна диэнцефалона на 6-й неделе беременности. Разрастаясь, нейроэктодермальная ткань спускается вниз, подрастает к карману Ратке и дает начало стеблю, нервной доле гипофиза и срединному возвышению. Паравентрикулярное ядро (ПВЯ) и супраоптическое ядро (СОЯ) Переднего гипоталамуса на 3-м месяце беременности хорошо дифференцированы, а аксоны ' нейроцитов этих ядер проходят вдоль области срединного возвышения в зачаток задней доли гипофиза, которая к этому сроку представляет собой короткое широкое углубление с толстыми стенками и широким просветом, выстланное эпендимными клетками. Начальным сроком проявления активности гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, по-видимому, является 12—17-я неделя развития, так как вазопрессин с помощью иммуноцитохимического метода впервые начинает выявляться у 12-недельного, а окситоцин у 14-недельного плода [Khan-Dawood F. et al., 1984]. К концу II триместра беременности аксоны нейроцитов сформированных СОЯ и ПВЯ транзиторно проходят через срединное возвышение и стебель в нервную долю гипофиза. При этом нейросекреторный материал, хорошо окрашивающийся альдегид-фуксином, обнаруживается как в клетках ПВЯ и СОЯ, так и в нервной доле гипофиза. Таким образом, есть основания говорить о том, что формирование анатомической связи между передним гипоталамусом и нервной долей гипофиза заканчивается в течение I и II триместров беременности.

Развитие анатомических связей между гипоталамусом и гипофизом завершается к середине беременности. Вполне вероятно, что к этому сроку происходит и функциональное объединение всех звеньевл в единый гипоталамо-гипофизарный комплекс, функционирующий по принципу нисходящих влияний ЦНС на гормонопоэз в аденогипофизе. Следовательно, в развитии гипоталамо-гипофизарного комплекса можно условно выделить две фазы (стадии): в течение первой половины беременности их структурное и функциональное развитие' является относительно автономным процессом; с развитием портальной системы капилляров срединного возвышения устанавливается анатомическая связь и гипоталамические регуляторные механизмы могут принимать непосредственное участие в контроле тройных функций передней доли гипофиза.

3.2. Гипофиз — надпочечники

В гипофизе АКТГ впервые обнаруживается у 9—10-недельных эмбрионов и его содержание прогрессивно нарастает до 26-й недели беременности, когда уровень гормона становится сравним с таковым у новорожденных. В крови иммунореактивный АКТГ появляется в сравнительно высоких концентрациях с 12-й по 34-ю неделю беременности. Но к рождению уровень гормона в крови резко падает и остается на низких цифрах в течение 1-й недели после рождения.

Как уже отмечалось, в течение последних 6—8 нед до рождения в гипофизе плода постоянно поддерживается высокий уровень АКТГ, тогда как в крови уровень гормона снижается. Эти факты позволяют предположить о том, что механизм отрицательной обратной связи действия надпочечниковых стероидов начинает развиваться в конце беременности, а функционировать уже в раннем постнатальном периоде [Reiter Е. et al., 1977]. Это и приводит к быстрому увеличению концентрации кортикостероидов в крови. Синтез АКТГ начинает активно контролироваться гипоталамусом, вероятно, в III триместре, о чем свидетельствует высокое содержание гормона в гипофизе в последние недели беременности. Именно в этот период развития гипоталамические факторы, контролирующие АКТГ-функцию гипофиза, являются необходимым звеном в синтезе АКТГ, поскольку у анэнцефалов уровень АКТГ в гипофизе очень низкий или не определяется [Cavallo L. et al., 1980].

Концентрация АКТГ в крови у детей в возрасте 1—3 лет немного выше, чем у 4—5-летних мальчиков и 8—9-летних девочек. В дальнейшем существенных различий в концентрации АКТГ ни от возраста и пола, ни от стадии полового созревания не обнаружено и остается на уровне, свойственном взрослому организму [Gennazzani А. et al., 1983]. Продукция АКТГ гипофизом существенно не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона. .

Надпочечники закладываются на 31-е сутки эмбриогенеза, и к концу 2-го месяца уже отчетливо дифференцируется наружная и внутренняя, или фетальная, зоны. У новорожденных фетальная зона составляет около 60% всего объема коры надпочечника. В течение 1-й недели после рождения внутренняя зона подвергается быстрой

атрофии, что приводит к значительным изменениям гормональной функции надпочечников. Это прежде всего относится к продукции андрогенов, так как в плодном периоде именно в фетальной зоне коры надпочечника образуется большое количество 16-оксигенированных андрогенов (главным образом дигидроэпиандростерона и его сульфата), предшественников синтеза эстриола в плаценте. Кортизол в крови плода определяется на 12—18-й неделе беременности. Базальный уровень кортизола в крови у 1—2-дневных детей достоверно не отличается от такового у детей препубертатного [Pintor С. et al., 1980] и пубертатного возраста. Не было отмечено и половых различий в содержании кортизола в крови [Gennazzani A. et al., 1983]. Альдостерон в крови эмбриона впервые выявляется с 15—20-й недели беременности, и до конца ее концентрация гормона существенно не меняется. После рождения содержание альдостерона в крови прогрессивно нарастает, достигая уровня, характерного для взрослого человека, к периоду половой зрелости. В пожилом возрасте снижается не только содержание альдостерона в крови [Heg-stad R. et al., 1983], но и скорость его экскреции с мочой. В частности, у лиц . старше 50 лет скорость экскреции альдостерона значительно ниже, чем у молодых людей в возрасте 30 лет. В группе лиц, обследованных в возрасте от 67 до 88 лет, отмечено также и снижение метаболического клиренса альдостерона [Flood С. et al., 1967].

Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) в крови начинает обнаруживаться у 9—11-недельных плодов и концентрация его прогрессивно нарастает к концу

беременности. После рождения уровень ДГЭА быстро снижается, что коррелирует с атрофией фетальной зоны коры надпочечников. Например, базальный уровень ДГЭА-сульфата у 1—2-дневных детей был достоверно выше, чем у детей более старшего возраста [Pintor С. et al., 1980), но ниже, чем у новорожденных [Korth-Schutz S. et al., 1976]. На фоне низкой концентрации кортизола у детей 6—7-летнего возраста в крови резко возрастает содержание андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА и его сульфата, андростендиона и 11-ОН-андростендиона). При этом имеет место усиление роста ретикулярной зоны коры надпочечников. Данный феномен резкой активизации функции ретикулярной зоны коры надпочечников у детей 6—7-летнего возраста, сопровождающийся значительным увеличением в крови концентрации андрогенов надпочечникового происхождения, получил название «адренархе» [Albright F.,

1947]. Механизм этого феномена пока неясен. Выло сделано несколько предположений:    а) существует неиденти

фицированный гипофизарный или парагипофизарный фактор, который избирательно стимулирует секрецию андрогенов надпочечниками, действуя через АКТГ [Parker L., Odell W., 1979]; б) стимуляция роста ретикулярной зоны может инициироваться изменением градиента внутринадпочечниковой концентрации кортизола [Anderson D., 1980]-. Кроме того, в качестве кандидатов, выполняющих контроль секреции андрогенов надпочечниками, рассматривались эстрогены [Warne G. et al., 1978], гонадотропины [Albright F., 1947], пролактин [Vermeulen A. et ah, 1977]. Если существует фактор, избирательно стимулирующий секрецию андрогенов, то он может изменить чувствительность надпочечника к АКТГ, не стимулируя образование новых клеток в ретикулярной зоне (что всегда имеет место при адренархе) и не изменяя структуры и- функции существующих стероидсинтезирующих клеток, а будет действовать непосредственно как стимулятор секреции андрогенов надпочечниками [Rich В. et al,, 1981]., Альтернативной гипотезой является смена путей биосинтеза надпочечниковых стероидов с возрастом [Swerdloff R., Odell W., 1975; Rich В. et al., 1981]. Эта гипотеза получила развитие в работе С. Kelner и С. Brook (1983). Авторы изучали секрецию надпочечниковых стероидов у здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет, а также активность ферментов, участвующих в процессе их метаболизма. Показано, что экскреция ДГЭА возрастала, особенно с 7—7,5 до 11 лет. В период адренархе обнаружены снижение активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и 1 ip-гидроксилазы, слабое увеличение активности 17а-гидроксилазы, значительное увеличение активности 17,20-лиазы. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период адренархе происходит .угнетение синтеза кортизола. Это сопровождается увеличением секреции АКТГ, который, поддерживая скорость секреции кортизола, может непосредственно участвовать в контроле роста ретикулярной зоны при адренархе и одновременно способствовать синтезу надпочечниковых андрогенов. Кроме того, показано, что в период адренархе АКТГ стимулирует увеличение соотношений в плазме 17-гидроксиПрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, ДГЭА и андростендиона. При этом снижается соотношение 17-гид-роксипрегненолон/ДГЭА, что свидетельствует об угнетении активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и увеличении активности 17,20-лиазы [Rich В. et al., 1981]. Следовательно, организму человека нет необходимости иметь особый андрогенстимулирующий гормон. Изменение чувствительности надпочечника к АКТГ при адренархе может быть обусловлено самим надпочечником.

Впервые циркадианный характер секреции кортизола появляется у детей 2—3-месячного- возраста [Beitins J. et al., 1975; Csengeri A., et al., 1980]. Изучая уровень 17-OKC в крови и моче, R. Frank (1967) показал, что циркадианная ритмичность его колебаний, аналогичная таковой для взрослого организма, устанавливается в возрасте 1—3 лет. В среднем соотношение между уровнем 17-ОКС, определяемым в 08.00 (акрофаза ритма у взрослых) и 20.00 у детей различных возрастных групп, составляло 14% У недоношенных детей в возрасте 1—64 дня; 0% у доношенных в возрасте 1—4 мес; 20% в возрасте 8—12 мес; 38% у детей в возрасте 22—26 мес и 79% (как и у взрослого человека) в возрасте 3—13 лет.

Циркадианные ритмы . уровня кортизола и АКТГ в крови являются достаточно устойчивыми и остаются неизменными практически в течение всей активной жизни человека. Например, беременность сопровождается значительным увеличением концентрации в крови кортизола, ДГЭА, альдостерона, кортизолсвязывающего глобулина [Nolten W. et al., 1980]. Однако суточный ритм колебаний концентрации кортизола в крови у беременных и небеременных фактически идентичен. Циркадианный ритм уровней кортизола и АКТГ не зависит от пола. Обследование женщин после менопаузы (средний возраст 55 лет) не выявило каких-либо значительных изменений в среднесуточной концентрации (мезор) и амплитуде колебаний концентрации кортизола по сравнению с таковой у женщин репродуктивного возраста.

В 1943 г. впервые Пинкус, а позже F. Halberg (1960) отметили суточный характер секреции кортизола (по уровню в плазме крови и моче) с минимальной концентрацией в поздние вечерние и максимальной в ранние утренние часы. Характеристики этого ритма были подтверждены при многочисленных обследованиях людей различных этнических групп, живущих в различных географических регионах. На рис. 2 показана кинетика секреции АКТГ и 11-ОКС в плазме крови, взятой у здоровых мужчин и женщин через каждые 30 мин в течение 24-часового периода. Хорошо видна синхронность секреции АКТГ и кортизола с максимальной амплитудой секреции в последние часы сна и первые 0,5—2 ч бодрствования. На фоне сни-

Рис. 2. Циркадианный ритм концентрации в крови АКТГ (1) и 11-ОКС (2) у здоровых женщин (а) и мужчин (б).

По оси абсцисс—время суток; по оси ординат: слева — концентрация АКТГ, мкг/мл; справа — 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 1971].

женной волнообразной кинетики гормонов в период между полуднем и полуночью заметны отдельные подъемы, совпадающие с приемом пищи. Следует обратить внимание на то, что у женщин увеличение секреции АКТГ и 11-ОКС начинается в середине сна, т. е. несколько раньше, чем у

0800    16.00    2400

Рис. 3. Суточная динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови (а — ж) здоровых мужчин. Заштрихованная часть — время сна [Weitzman Е., Heilman L., 1983].