Биоритмы гормонов, И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ, 1992
ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ 2

мужчин, у которых начало пика наступает за 2—3 ч до пробуждения. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) провели более детальное исследование циркадианного ритма секреции кортизола. У 7 здоровых мужчин в течение 1 сут через каждые 20 мин определяли уровень гормона при 8-часовом сне (рис. 3). Первая 6-часовая фаза минимальной секреторной активности (0,2 мг кортизола/ч) начинается за 4 ч до сна и включает первые 3 ч сна. Вторая 3-часовая фаза (между 3-м и 5-м часом сна) составляет предшествующий ночной эпизод секреторной активности (1,7 мг кортизола/ч). Третья 4-часовая фаза максимальной секреции охватывает последние 3 ч сна и 1-й час бодрствования. И, наконец, четвертая фаза «меняющейся секреторной активности» продолжается в течение 11 ч. Важно отмстить, что такая фазность секреции кортизола имела место у всех обследуемых. При этом мелкофракциониро-иаппое (через каждые 20 мин) определение кортизола обнаружило высокую лабильность секреции кортизола. Выявлена исключительно важная и характерная закономерность секреции кортизола: его концентрация уменьшается до минимальных показателей, практически до нуля, в первые 3—4 ч сна, а затем следует прогрессивно увеличивающаяся секреция гормона, достигающая максимальных величин в последние 1—2 ч сна и первые часы бодрствования. Создается впечатление, что временное «затухание» гипофизадреналовой системы в первые часы сна знаменует собой как бы накопление потенциала, который находит максимальную реализацию к моменту пробуждения и в первые часы бодрствования, т. е. в самые оуветственные часы мобилизации всего организма к новому трудовому дню, с его физическими и эмоциональными нагрузками,, обеспечивает «адаптационную готовность» организма к воздействию различных экстремальных факторов внешней среды. Обнаруженный циркадианный ритм АКТГ-кортизо-ла не зависит, как было показано выше, от пола и универсален для всех возрастных групп людей [Nakamura J., Yakata М., 1984]. На рис. 4 показана высокая корреляция в ритмичности секреции 11-ОКС у лиц различного возраста, в том числе у 15 юношей и 95 пожилых: максимальная

Рис. 4. Концентрация в крови 11 -ОКС в течение суток у людей различного возраста:

а _ 15—20 лет; 6 — 21—30 лет; в —31—40 лет; г — более 41 года. По оси ординат—.концентрация 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 19711.

концентрация в 08.00 и синхронное снижение у всех обследуемых до минимальных цифр перед сном в 22.00. В табл. 2 представлены данные о динамике содержания надпочечниковых стероидов в плазме крови здоровых людей в течение суток.

Таблица 2. Циркадианный ритм содержания надпочечниковых андрогенов в плазме крови здоровых людей

Г ормон

Акрофаза

Литература

ДГЭА

07.30—10.00

Н. Guignard и соавт.

(1979)

ДГЭА-сульфат

10.00—18.00

R. Hermida и соавт. (1985)

Андростендион

09.00—11.00

J. Goldman и соавт. (1985)

05.30—09.30

Из представленных данных очевидно, что суточные ритмы содержания в крови кортизола и надпочечниковых андрогенов имеют сходство.

Мы привыкли думать, что гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковая система наиболее мобильна. Она оперативно реагирует на любые неожиданные ситуации, на действие экстремальных факторов. И это положение получило подтверждение в многочисленных экспериментальных и клинических работах. Но это ситуационная реакция системы. Между тем циркадианная ритмичность системы достаточно устойчива. Врачам известно, что при госпитализации, особенно в первые дни, пациенты, а также совершенно здоровые люди при смене обстановки (например, при поселении в гостиницу) ощущают определенный внутренний дискомфорт, называемый нами периодом адаптации.

Определение секреции кортизола у здорового человека в первые 2 сут и на 120—121-й день после госпитализации показало, что циркадианный характер секреции кортизола практически одинаков в первые часы и спустя 4 мес пребывания человека в стационаре. D. Krieger (1983) приходит к выводу, что циркадианная ритмичность гормонов коры надпочечников не зависит от возраста, пола и продолжительности пребывания в стационаре.

Важно проследить суточную ритмичность секреции кортикостероидов, столь интимно связанную со сменой цикла

сон — бодрствование, устойчивость этих связей в условиях нарушения привычного распорядка сон — бодрствование. С этой целью Е. Weitzman и соавт. (1968, 1970) провели ( следующее исследование. Одну группу здоровых молодых людей в течение 2 нед подвергали так называемой инверсии на 180° режима сон — бодрствование, а затем в течение 1 нед определяли ритмичность секреции 17-ОКС. Другая группа обследуемых находилась в идентичном режиме изменения соотношения сон — бодрствование (время сна с 10.00 до 18.00) в течение 3 нед, а в последующие 3 нед их вновь вернули в обычный режим (сон с 22.00 до 06.00) — период реинверсии или реабилитации. Результаты этого остроумного опыта показаны на рис. 5. Хорошо видно, что циркадианная ритмичность секреции кортикостероидов (17-ОКС) резко деформируется в период инверсии, утрачивая закономерную динамику, хотя продолжительность сна не изменилась, оставаясь равной 8 ч. Совершенно очевидна исключительная связь между циркадианным ритмом гипофизарно-надпочечниковой системы и естественным режимом фотопериодизма, но не с режимом сон — бодрствование. Вместе с тем эта система проявляет высокую функциональную гибкость, своеобразную «упругость». Затем этих же обследуемых перевели на обычный режим сна. В течение 1-й недели у них восстанавливался нормальный циркадианный ритм секреции гормонов коры надпочечников.

Нами проведено определение циркадианного ритма АКТГ и кортизола у 3 здоровых 20-летних мужчин. В течение 2 сут они адаптировались к условиям стационара с 8-часовым сном с 22.00 до 06.00. На 3-и сутки госпитали-

Рис. 5. Динамика концентрации в крови 17-ОКС (в мкг/мл) в течение ночного сна:

а — до реверсии на 180° фаз сон — бодрствование; б—1-я неделя после реверсии; в—2-я неделя после реверсии [Weitzman Е., Heilman L.. 1983].

Рис. 6. Хронограмма концентрации кортизола у 3    (а, б, в) мужчин

в течение суток. По оси ординат — концентрация кортизола, мкг/мл.

зации через каждые 4 ч брали кровь для определения концентрации гормонов. На рис. 6 показана динамика секреции исследуемых гормонов в течение суток. Вторую группу испытуемых составили 13 практически здоровых студентов в возрасте 20—24 лет, у которых в поликлинических условиях определяли в течение суток уровень различных гормонов через каждые 6 ч. Ночь они провели (с 24.00 до 06.00) в отделении эндокринологии в учебной комнате практически без сна. Затем после завтрака приступили к занятиям по программе и в назначенное время (12.00, 18.00 и 24.00) приходили для сдачи крови. На рис. 7 показан характер секреции кортизола у студентов, лишенных ритма сон — бодрствование, обычного 3—5-разового питания, с 12-часовым напряженным рабочим днем, с переездами из клиники в клинику на занятия, испытывающих состояние постоянного эмоционального напряжения. Совершенно очевидна значительная разница между первой группой обследуемых лиц того же возраста, но живущих в условиях относительного комфорта стационара, и что, вероятно, самое главное, выдерживающих режим . сон — бодрствование, отдыха и питания.. Студенты же лишены возможности сохранить эти ключевые параметры распорядка

Рис. 7. Суточный биоритм секреции кортизола у студентов.

дня, которые играют важную роль в поддержании характерной циркадианной ритмичности секреции гормонов коры надпочечников. "Хорошо зная неупорядоченный режим дня студентов и анализируя явно нарушенный ритм секреции кортизола — основного глюкокортикоида, можно предположить вероятные причины развития у них болезней желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертонии, нарушений менструального цикла и др. Наши данные о влиянии режима питания и действия физических и эмоциональных нагрузок на циркадианные ритмы гормонов, в том числе и кортикостероидов, согласуются с результатами других авторов [Vance М., Thomer М., 1989]. Различные внешние факторы неоднозначно влияют на циркадианный ритм гормонов надпочечников.

Е. Haus (1976) провел остроумное исследование на добровольцах. Одна группа из них в течение 10 дней основной объем дневного рациона съедала утром, вторая — в обед. На рис. 8 показана реакция на такой режим питания секреции кортизола и инсулина. Уровень инсулина, как и ожидалось, резко повышался в часы приема пищи, а динамика секреции кортизола оказалась независимой от изменения режима. Между тем в экспериментах на животных обнаружена зависимость уровня кортизола от приема пищи. Можно было бы привести целый ряд версий для объяснения такой зависимости, но совершенно ясно и то обстоятельство, что этот важный вопрос требует дополнительно изучения.

Разумеется, не только режим питания, но огромное множество других, часто непредвиденных факторов и событий, происходящих в течение суток, безусловно, влияют

.............................................................................................................................................................................................йьо



— 100 L

0


06 00


12 00 18 00 20 00


—i-1........ I    j

06 00 12 00 18 00 20 00 в


Рис. 8. Динамика секреции инсулина (1) и кортизола (2) у мужчин в течение суток при различных режимах питания (а — норма; б—«завтрак»; в—«обед»). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации гормонов [Haus Е., 1976].


Рис. 9. Динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови у слепых людей в течение суток. Заштрихованная часть — время сна [Weitzman Е.( Heilman L., 1983].

на ситуационную секрецию АКТГ и кортикостероидов. Основной же суточный ритм гормонов гипофизарно-адреналовой системы тесно связан с режимом сон — бодрствование и с фотопериодизмом. В этой связи важно было изучить, как функционирует данная система у слепых лиц, лишенных такого мощного внешнего синхронизирующего фактора, как свет. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) обследовали 5 человек с врожденной слепотой и обнаружили, что у них при 8-часовом сне сохраняется циркадианная ритмичность секреции кортизола, характерная для здоровых лиц с акрофазой в последние часы сна и первые часы бодрствования и минимальной секрецией в ночные часы (рис. 9). D. Orth и соавт. (1979), исследуя в течение 50 сут динамику концентрации кортизола в крови слепой женщины, установили два биоритма:    основной биоритм

длительностью 24,5 ч и дополнительный продолжительностью 24 ч. Максимум основного ритма приходился на 06.00, а минимум — на 19.00, тогда как акрофаза второго ритма совпадала с пробуждением. Авторы считают, что эндогенные циркадианные ритмы у человека имеют приблизительную «настройку» на суточный период, а синхронизатором, обеспечивающим точную суточную периодичность таких ритмов, является чередование света и темноты.

Следует отметить, что циркадианная ритмичность деятельности гипофизарно-адреналовой системы может проявляться на уровнях надпочечника, гипофиза, гипоталамуса. Например, гипофизэктомированные крысы с подсаженным источником АКТГ имели отчетливый циркадианный ритм секреции кортикостерона, но со сдвигом по фазе [Meier А., 1976]. Следовательно, можно предположить, что периодичность секреции кортикостерона есть следствие эндогенного ритма самого надпочечника. В пользу этого предположения свидетельствует снижение реактивности надпочечников у человека на введение АКТГ в 23.00 по сравнению с таковой в 08.00. Вместе с тем если человеку вводить небольшое количество АКТГ с постоянной скоростью в течение 24 ч, ^то концентрация кортизола в крови остается на неизменном уровне, что указывает на отсутствие эндогенного ритма в изменении чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ. Хотя данные о ритмах чувствительности клеток коры надпочечников у человека менее доказаны, теоретическое и практическое значение таких сведений совершенно очевидно. Известно, что наиболее выраженное ингибирующее действие кортикостероиды "ока-’ зывают при их введении вечернее время. ’ В условиях полного подавления функции системы гипофиз — надпочечники, как это, например, имеет место у больных с врожденной гипоплазией коры надпочечника, дозы кортикостероидов, вводимые вечером, оказались более эффективными, чем аналогичные дозы, но введенные в утренние часы. Напротив, при сохранении нормальной чувствительности данной системы у больных, получавших длительное время с лечебной целью кортикостероиды, в большинстве случаев гормоны вводили утром, так как именно в утренние часы было отмечено менее выраженное подавление функции системы гипофиз — надпочечники. Вместе с тем циркадианные ритмы могут проявляться и на уровне гипофиза. Например, циркадианные ритмы концентрации АКТГ в крови были выявлены у больных аддисоновой болезнью с удаленными надпочечниками, хотя при этом уровень АКТГ был значительно выше такового в норме [Gewirtz G., Yo-low R., 1974]. Существование циркадианных ритмов АКТГ у больных с удаленными надпочечниками, вероятно, указывает на то, что эта периодичность не имеет с надпочечниками обратной связи. И, наконец, сравнительно недавно было установлено, что опиаты мозга (р-липотропин, р-эн-кефалин, p-эндорфин) имеют дневной ритм секреции, тесно коррелирующий во времени с ритмом секреции АКТГ и

кортизола [Jranmanesh A. et al., 1989].    F.. Petroglia и

соавт. (1983) провели тщательное исследование циркадианного ритма четырех гормонов (АКТГ, кортизол, р-липо-тропин, р-энкефалин) в крови у 5 здоровых мужчин и 1 женщины в возрасте 23—29 лет с интервалом 4 ч в течение суток и показали, что суточные ритмы этих гормонов тесно коррелировали — акрофаза приходилась на 08.00. Представленные данные дают достаточно оснований для заключения об автономности (эндогенности) проявления циркадианных ритмов функций различных уровней гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.