Особенности показателей углеводного обмена 2
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Для того чтобы можно было дать наиболее вероятные объяснения подобным отличительным признакам и уточнить возможные патогенетические механизмы представленных выше закономерностей, необходимо было изучить состояние промежуточного звена в углеводном обмене веществ. Таковым, как известно, является система «лактат— пируват» [Lehninger А., 1974; Haulice J.,, 1978].

Сравнительный анализ динамики кривых показал (табл. 4), что все величины пируватемии находятся на более низком уровне, чем в контроле, а сама она характеризуется достоверной монотонностью. Исключение составляет пируватемия у получивших курс лечения больных, у которых все показатели приближаются к норме и лишь на втором часу исследования отмечается парадоксальная гиперпируватемия.

В то же время все индуцированные нагрузочными тестами показатели динамики лактатемии у наблюдаемых больных шизофренией были более достоверно выше контрольных значений (р от <0,01 до <0,001) (табл. 5). Причем в целом по всей группе больных кривые характеризуются неуклонным повышением в крови содержания лактата. По периодам эта закономерность выглядит к исходному уровню следующим образом: 112,5, 106,2, 131,2, 125,0%.

Таблица 5. Сравнительная динамика показателей лактатемии

(ммоль/л) (М±тп)

На фоне нагрузки

Исследуемая

Натощак

инсулином

глюкозой

группа

через 1 ч

через 2 ч

через 1 ч

через 2 ч

Контроль Больные шизо

1,2 ±0,04

1 ±0,04

1 ±0,04

0,5 ±0,05

1,3 ±0,05

френией:

1,6±0,11

1,8 ±0,11

1,7 ± 0,15

2,1 ±0,19

[2 ±0,02

первичные

2 + 0,13

1,9 ±0,11

2 + 0,23

2,4±0,19

2,2 + 0,22

повторные после курса

1,3 ±0,1

1,7 ±0,1

1,4±0,1

1,9 ±0,16

1,8 ±0,18

лечения

2 ±0,18

2,2 ±0,4

1,7± 0,3

2±0,3

2,1 ±0,3

Для того чтобы в полной мере оценить полученные результаты и для объяснения выявленных закономерностей, мы сочли необходимым проанализировать характер взаимодействий в системе «лактат — пируват» (Л/П).

Как выяснено [Картелишев*А. В. и др., 1976; Мартынова М. И., 1977; Вельтищев Ю. Е., Ананенко А. А., 1979; Huckabei W., 1958], достоверным показателем функцио-

Рис. 2. Динамика значений коэффициента лактат/пир.уват (К) у больных шизофренией.

И — стандартная нагрузка инсулином, Г — стандартная нагрузка глюкозой; К—-контроль; I — впервые госпитализированные (фаза острого процесса), II — повторно госпитализированные (фаза обострения), III — впервые госпитализированные (фаза ремиссии), IV — группа больных в целом. По оси абсцисс периоды исследования: натощак (0), через 1 и 2 ч после нагрузки инсулином (1, 2), через 1 и 2 ч после нагрузки глюкозой (1а, 2а).

нального состояния этой системы и углеводного метаболизма в целом служит отношение между концентрацией в крови ее составляющих — лактата и пирувата. Коэффициент уравнения К Л/П был впервые предложен W. Huckabei (1958) и нашел широкое применение в клинике и экспериментах [Перевощикова Е. П., 1972; Huckabei W., 1961]. В норме его величина колеблется в пределах 9,3— 13,4 отн. ед. [Вельтищев Ю. Е., Кисляк Н. С.,, 1979].

У исследованных больных шизофренией вне зависимости от первичности, вторичности госпитализации и от проведенного лечения наблюдается качественно однородное явление в виде достоверного увеличения показателей К Л/П. Однако в количественном выражении и в плане особенностей динамики отношения Л/П такая зависимость особенно наглядна в процессе проведения нагрузочных тестов (рис. 2). Как видно из рисунка, в целом по группе больных шизофренией во все периоды исследования К Л/П превышает контрольные значения на 90—250%. Причем и характер его динамики реверсирован, поэтому эти данные могут быть использованы в качестве достоверных метаболических признаков при рассмотрении вопросов патохимии шизофрении.

Закономерность изменений динамики К Л/П обосновывается еще одним анализом. W. Huckabei (1958, 1961), впервые предложивший термин «лактат-ацидоз» и определивший две его синдромологические разновидности (К Л/П=10 или <10, К Л/П^>10), доказал, что наиболее информативным критерием выраженности этого синдрома является истинный избыток лактата («XL»),, а не относительная величина превалирования лактата над пирува-том. Согласно предложенной автором формуле, «XL» =

= (Lt—L0) — (Pt—Po) • (—) , где «XL» — избыток лактата,

Lt, Pt — лактат и пируват к моменту времени t, L0, Po — натощак.

На рис. 3 видно, что изучаемое заболевание сопровождается во всех случаях весьма существенным избытком лактата. Причем только у первичных больных и лишь в весьма незначительной степени выявляется тенденция к адекватной реакции в ответ на инсулиновую нагрузку.

Обзор работ двух последних десятилетий указывает на значительную противоположность приводимых авторами данных о состоянии углеводного обмена веществ при шизофрении [Протопопов В. П.; 1946, 1956; Хаймович А. Л., 1962; Гамбург А. Г., 1963; Полищук И. А., 1967; Richter С., 1957; Beliak S.,, 1958; Smythes J., 1959, и др.]. Однако многие авторы отмечают уменьшение степени гликемии у больных натощак, изменение углеводной толерантности, лабильность и общее снижение интенсивности углеводного обмена веществ, извращенную, вялую гликемическую реактивность, повышение резистентности к инсулину. Н. Ute-na, Т. Erol (1951) обнаружили значительное снижение потребления глюкозы в ткани, мозга (аутопсия) умерших больных шизофренией. Подобные же результаты получены и по данным изучения (и дополнительно уменьшение потребления Ог) оттекающей от мозга крови [Серей-ский М. Я., 1958; Полищук И. А., 1967]. Интересные и важные сведения представлены J. Gottlieb и соавт. (1959), которые обнаружили, что уровень и скорость обновления АТФ у хронически больных идет даже быстрее, чем в нор-

Рис. 3. Динамика показателя «избыток лактата» («XL») в крови у больных шизофренией.

Обозначения те же, что на рис. 2.

ме. В условиях же мобилизации богатых энергетических фосфатов, происходящей после введения инсулина, удельная активность АТФ в эритроцитах у больных шизофренией не увеличивается, в отличие от здоровых людей, у которых синтез АТФ возрастает значительно. Сходные результаты получены и в отношении АДФ, тогда как скорость обновления 1,6-дифосфата у больных острой и хронической шизофренией не возрастает, а наоборот, уменьшается.,

Есть мнение [Frochman С., 1967], что эти изменения обусловлены снижением у больных шизофренией способности усиливать под влиянием инсулина утилизацию глюкозы в центозном цикле, т. е. неадекватностью механизмов адаптации к эффектам инсулина (в данной стресс-ситуации). В то же время несколько ранее О. Arnold и G. Hoffman (1963) на основании собственных данных выдвинули гипотезу о наследственно обусловленном дефекте энергетического обмена при шизофрении.

М. А. Чалисов (1967) у больных шизофренией обнаружил нарушение обмена фосфорилированных соединений и снижение окислительных процессов в целом. R. Krulik и соавт. (1959) выявили у значительной части больных снижение в крови содержания АДФ. Весьма важный факт установила 3. И. Казимирова (1952), показавшая, что при совместном введении инсулина и глюкозы мышцы потребляют сахара значительно больше, чем в норме, но меньше, чем при введении только глюкозы.

В. И. Кузнецова (1957),, О. Arnold, G. Hoffman (1963) обнаружили у больных шизофренией морфологическую гибель ганглиозных клеток, в которых были выражены пре-формированные нарушения гликолиза (эти клетки могут усваивать глюкозу только под влиянием инсулина). Биохимически выявить данный дефект не представляется возможным.

В. П. Черейшвили (1962) обнаружил гипогликемию у 76% больных шизофренией. Другие авторы также отмечают либо снижение этого показателя, либо его субнормальные величины [Полищук И. А., 1967; Бабаскин П. М., 1977,, и др.].

Э. Гельгорн (1948) выявил, что у больных шизофренией, находящихся в состоянии возбуждения, уровень инсулина в крови выше, чем у возбужденных здоровых людей, что при учете практически одинаковых показателей гликемии может отражать расстройства регуляции уровня сахара в крови у больных. Кроме того, автор предполагает у них снижение реактивности симпатико-адреналовой системы при относительно повышенной вагоинсулярной активности, а также инсулиночувствительности. А. И. Полищук (1967) считает бесспорной докйзанность связи повышения вагоинсулярного теста со снижением энергетического обмена и повышения активности симпатико-адреналовой системы с его увеличением.

П. М. Бабаскин (1977) с помощью нагрузочных тестов (инсулин, глюкоза) установил характерные для шизофрении изменения углеводного обмена веществ. Они выражаются в измененных величинах эндогенной гликемии, в нарушении нормальных взаимоотношений глюкозы с метаболитами других видов обмена веществ (липиды, белки), в задержке возврата сахара крови к исходным показателям через 2 ч после нагрузки глюкозой, в изменении реакции на инсулиновый тест.

CTI7 АНТГ.ТТГ. лактотропный гормон,

Инсулийораз-

3

рушающие

®

пептидазы.

липолитические

р.

активные

субстанции

Липолитические активные субстанции.

НЭЖК, синальбумин. 0С| -глобулин.

7-глобулин,

J В -липопротеины


Состояние

Связь

Избиратель

функции

молекулы

ная тканевая

печени и

инсулина

чувствитель -

почен

сбелном

ность

Рис. 4. Факторы, влияющие на толерантность к глюкозе (схема по Ю. А. Князеву, 1969).

Состояние инсулярного аппарата

Синтез и накопление инсулина

Освобо

ждение

инсулина

Сек

реция

инсулина

5 кортизол,глюкагои, ~ глюко- и минера* локортикоиды, андрогены, адреналин, * эстрогены, тироксин, норадреналин

Изложенное выше свидетельствует, что для активного шизофренического процесса характерны вполне определенные биохимические модуляции в изученных звеньях углеводного обмена веществ. Следует подчеркнуть, что данные нарушения выявляются именно на фоне проведения комбинации из двух физиологических, но разнонаправленных по своим эффектам нагрузок (инсулин, глюкоза). Инсулин как бы «подстраивает» систему гомеостаза глюкозы и толерантности к ней организма, условно выступая в виде положительного стимула (« + » сигнал, «возмущающий» регуляторный контур),, а глюкоза — отрицательного («—» сигнал). В конечном итоге выясняется состоятельность гомеостаза в целом (рис. 4).

В норме при нагрузках инсулином и, как известно, в условиях нормогликемии происходит гликогенолитический эффект, вследствие которого в печени и мышцах уменьшается депо гликогена [Генес С. Г. и др., 1972; Кафтано-ва И. Н., 1976]. Реакция имеет компенсаторный механизм, так как выделившаяся при этом глюкоза идет на покрытие дефицита сахара в крови в результате прямого действия инсулина по утилизации глюкозы на периферии.

У больных шизофренией имеется нарушение адекватности ответной реакции на физиологический гормональный стимул. С позиций полученных результатов при шизофрении нельзя полностью исключить возможность относительного снижения активности процессов катаболизма гликогена — важного запасника энергии [Mahler Н., Cordes Е., 1970; Newsholme Е.„ Start С.„ 1977].

В норме с системой «инсулин — гликоген» в качестве одного из ее внутренних составляющих и промежуточных связующих звеньев служит глюкоза. Нами проанализированы в сравнительном аспекте особенности и этого параметра углеводного обмена. В организме именно глюкоза выполняет функцию негормонального агента в ауторегуляционной системе гомеостаза углеводов [Князев Ю. А., 1969; Олимпиева С. П.,, 1974].

Полученные результаты проливают свет и на вопросы неадекватности инсулярного аппарата, предполагаемой у больных шизофренией. Тем более, как подчеркнуто выше, у них на фоне качественного однотипного с контролем хода кривой гликемии имеется определенная замедленность снижения в крови уровня сахара, индуцированная нагрузкой инсулином. Последнее может быть результатом либо снижения процессов утилизации глюкозы на периферии, либо нарушения инсулиночувствительности.

Анализ данных литературы показал, что нагрузку инсулином в стандартной дозировке (как и в наших исследованиях) давно используют в качестве теста инсулиночувствительности., Для этого рассчитывают уровень падения сахара в крови в течение 1 ч 30 мин после введения гормона, принимая эндогенный уровень за 100% [Богословская С. И., 1964; Лапченко Л. Н., 1967; Щунаева Е. Н., 1972].

Мы адаптировали этот тест применительно к наблюдаемым больным и оказалось, что у них достоверно ниже величина уменьшения гликемии после нагрузки инсулином через 1 и 2 ч. В контроле эти показатели равны соответственно 81,1 и 77,3% к контролю, а при шизофрении: в целом — 85,4 и 83,3%, первичные больные — 97,2 и 80,8%, повторные — 84 и 84%, получившие курс лечения — 86,3 и 84%.,

Приведенные данные свидетельствуют, что ответная реакция на инсулин (инсулиночувствительность) у больных шизофренией снижена. Причем можно думать об одновременном нарушении утилизации глюкозы в мышечной ткани и, возможно, в мозге. Подтверждением подобного предположения может служить и отмеченная нами парадоксальная динамика гликогенемии.

В то же время нужно отметить и другой аспект данного вопроса. Как показали исследования И. Н. Кафтановой (1976), при абсолютном дефиците конечного метаболического эффекта инсулина наблюдается уменьшение в крови концентрации гликогена. В условиях отсутствия реактивной гипогликогенемии и наличия стойкой гиперглико-генемии нет оснований говорить о таком дефиците гормона.

При шизофрении, скорее всего, можно думать о функциональных нарушениях в процессах инсулиносекреции в виде определенной инертности инсулярного аппарата.

В связи с этими выводами приводим ряд данных литературы. И. А. Полищук (1967), П. М. Бабаскин (1978),

F. Freeman (1950), С. Rigotti (1954), Н. Henneman (1954),

A. Germano (I960),, М. Franzen (1970), F. Brambilla (1976) у первично госпитализированных больных шизофренией с острым началом заболевания обнаружили наличие базальной гипергликемии, а в смешанной нозографической группе больных — эндогенную гипогликемию. В то же время R. Shattock (1950), S. Nadeau (1953) наблюдали в острой фазе шизофрении как повышенную углеводную толерантность, так и диабетоподобные гликемические кривые. И. А. Полищук (1967), L. Meduna и соавт. (1950),

С. Baruk и соавт. (1950), S. Simon (1951), R. Pueck и соавт. (1957), М. Jarocz (1961) находили подобные изменения и у больных с «тяжелым эмоциональным напряжением^.

Ряд других, различных по характеру и порою значительно противоречащих друг другу сведений об изменениях углеводного обмена и его энзимов сообщали М. И. Фактор (1970), П. М. Бабаскин (1977), Н. Henneman (1954), М. Altschule (1954, 1959), R. Takachashi, A. Akabane (1960), Т. Honda (1963), Е. Bowman (1968), Lingjaerde Р. (1968) и др. Отметим, что С. Hayashi (1959), Р. Dobrzanski (1967), например, указывали на возможность снижения при шизофрении периферической утилизации глюкозы. М. Altschule (1954) у больных с острым началом шизофрении обнаружил гипергликемию, а в нозологически смешанной группе — гипогликемию. Позднее М. Altschule и соавт. (1959) сообщили о наличии повышенной углеводной толерантности при данном заболевании. Тогда как S. Antelman и соавт. (1972) выявили у больных диабетоподобные гликемические кривые в острой фазе шизофрении, при наличии серьезных сдвигов в психоэмоциональной сфере.

В связи с изложенными фактами представляются важными данные работы A. Gjedde,, Ch. Crone (1981), в которой показано, что если у животных с гипергликемией вызвать снижение в крови содержания глюкозы до нормальных величин, то одновременно происходит и уменьшение транспорта глюкозы в мозг (на 20% ниже нормы). Следовательно,, в условиях нормогликемии при подобных состояниях мозговые структуры испытывают клеточный дефицит глюкозы, т. е. находятся на низком уровне энергоснабжения (своего рода «гипоэнергизм»).

Р. Gordon и соавт. (1972) указывают, что углеводная толерантность является характерным общим признаком для заболеваний, сопровождаемых гипокалиемией. При исследовании больных с явлениями хронической гипока-лиемии авторы обнаружили наряду с подобными нарушениями у них уровня гликемии снижение в крови уровня инсулина и отсрочку его ответа на глюкозную нагрузку. Причем при такой концентрации гормона значительная часть всего циркулирующего инсулина была представлена проинсулиноподобным компонентом, который обладает сниженной биологической активностью. Авторы полагают, что именно этот феномен и лежит в основе обнаруживаемых в случае гипокалиемии нарушений углеводной толерантности. В то же время имеются данные о расстройствах у больных шизофренией электролитного баланса [Лукаш Н. А., 1974; Meltzer Н., 1976, и др.]. Это говорит о важности и разноречивости данных, требующих уточнения.

Как видно из приведенной литературы, изучение особенностей углеводного обмена в последние десятилетия велось чрезвычайно медленными темпами. Наши исследования показывают, что такое положение не оправдано. Следует лишь искать новые научно-методические подходы к решению вопроса.

Наше предположение было подтверждено изучением инсулиновой активности крови у ряда больных шизофренией. Подробный анализ функции инсулярного аппарата приведен в соответствующем разделе. Отметим, что при данном заболевании уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в крови натощак достоверно ниже, чем в контроле. Он остается сниженным по отношению к норме и спустя 1—2 ч после нагрузки инсулином. Однако величина ИРИ постепенно, но неуклонно и достоверно нарастает, и через 1—2 ч после нагрузки глюкозой уже не отличается от контрольных показателей. Следовательно, уже на первом этапе у больных выявляется запаздывание ответа ин-

Рис. 5. Основные направления действия инсулина на обмен глюкозы (схема по W. McMurrey, 1980).

сулярного аппарата на стимул, на втором — особенно четко прослеживается «отсроченная» реакция.

Таким образом, если учесть основные направления действия инсулина на глюкозу (рис. 5) и принять во внимание результирующую картину инсулиносекреции,, то она в контроле строго синхронизирована с эффектами нагрузочных стимулов и находится с ними в полном качественном и количественном соответствии. У больных же в острой фазе патологического процесса подобного соответствия не обнаружено. Однако выявляется достоверная тенденция к его формированию после курса лечения.

Изложенные факты отражают наличие у больных шизофренией асинхронности и разобщенности существующих в норме взаимосвязей внутри системы «гликоген — глюкоза — инсулин». В совокупности это определяет вероятные расстройства утилизации глюкозы в клетках всех систем жизнеобеспечения больного организма.

Динамика гликоген- и гликемии подчеркивает достаточно высокую стабильность расстройств данных звеньев углеводного обмена, позволяющую считать их тесно связанными с общими патохимическими особенностями шизофрении, подтверждающую справедливость сделанного заключения относительно разобщенности инсулиновых и глюкоз-ных эффектов, а также определенного расстройства привычных физиологических связей внутри системы «гликоген — глюкоза».

Динамика величины гипергликемического коэффициента (ГГК, по П. М. Бабаскину) в процессе лечения с наличием явной тенденции к его нормализации по мере стихания симптоматики острого шизофренического психоза позволяет считать это биохимическое явление закономерным для шизофрении. Таким образом, ГГК может быть использован в качестве дополнительного биохимического признака остроты психоза при шизофрении. В то же время ГГК перспективен и в другом прикладном аспекте. Исходные значения ГГК и характер его динамики в процессе терапии больных шизофренией можно при соответствующих дальнейших исследованиях применить,в качестве дополнительного критерия оценки эффективности лечения [Морозов Г. В. и др.у 1983] и полноты достигнутой ремиссии.

Следует подчеркнуть, что ГГК является простым, общедоступным и легковоспроизводимым биохимическим тестом.

В настоящее время выяснено, что основной путь катаболизма глюкозы в большинстве клеток состоит из ряда реакций, в результате которых глюкоза превращается в пируват (рис. 6).

Следует подчеркнуть, что при гликолизе (например в липидных депо или в тканях мозга) превращение глюкозы по гликолитическому (анаэробному) пути описывается следующим уравнением: глюкоза (C6Hi206)+2Фн + 2АДФ ^ 2 лактат+2АТФ. Полное же превращение (окисление в присутствии 02) глюкозы идет по схеме: глюкоза+ 6С02 + + 38АДФ + 38ФН    6С02 + 6Н20 + 38АТФ.

Таким образом, для организма анаэробный гликолиз энергетически не выгоден ( + 2АТФ) в отличие от окислительного фосфорилирования глюкозы ( + 36 или 38АТФ). Хотя первый дает практически мгновенный выход энергии, что весьма важно в стресс-ситуациях.

При гликолизе в мышцах пируват и восстановленный НАД+ непосредственно взаимодействуют друг с другом с образованием в присутствии лактатдегидрогеназы (ЛДГ) лактата и с регенерацией НАД+ Избыток лактата, образовавшегося в скелетных мышцах, может быть ликвидирован только через полное окисление до С02 + Н20, для чего он транспортируется кровью в печень, где и сгорает. Однако при значительном избытке полное окисление всего лактата не происходит и он ресинтезируется в гликоген. Известно, что лактат является конечным продуктом гликолиза и гликогенолиза. Увеличение концентрации лактата