Особенности показателей углеводного обмена 3
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Мобилизация ацетил-НоА

Углеводы

Амино    I

нислоты Пируват

(2нИ|^|СоЭ

| Ацетил-НоА |

Рис. 6. Последовательность стадий процесса дыхания (схема по A. Le-

ninger, 1976).

В рамках конечные продукты каждой стадии.


Жирные

нислоты


в крови при физиологических условиях связано в основном с усилением его превращения в мышцах здорового человека при физической нагрузке. При патологических состояниях гиперлактатемия обусловлена гипоксией, а также понижением способности печени превращать (ресинтезиро-вать) лактат в глюкозу и гликоген [Musil J. et al., 1981].

Пируват в организме является связующим звеном между анаэробным и аэробным звеньями энергетических превращений метаболитов. Пируват служит важным звеном процессов синтеза углеводов (глюкоза, гликоген), что особенно важно для решения поставленной нами задачи. Он является основным источником соединений цикла трикар-боновых кислот и от его содержания зависят энергетические запасы клетки в виде АТФ. Также важны соотношения между пировиноградной кислотой и молочной. Увеличение дисмутации пирувата в лактат обеспечивает преобладание анаэробиоза, уменьшение же способствует ускорению окисления в цикле Рендла [Mahler Н., Cordes Е., 1970; Haulice J.,, 1978]. Дисмутация в лактат осуществляется с помощью фермента — лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а роль переносчика электронов выполняет НАДН+: пиру-ват+ (НАДН++Н+) ЛДГ лактат + НАД+.

Обращают на себя внимание следующие моменты. В группе больных все показатели «XL», т. е. истинного избытка лактата, имеют положительные значения, тогда как у психически здоровых людей они после нагрузки инсулином отрицательны и лишь последующая нагрузка глюкозой сопровождается сравнительно небольшим превышением нулевой точки, значительно более низким, чем у больных.

Подобная инверсия кривой динамики «XL», индуцированная инсулиновым стимулом, при учете абсолютных величин лактат- и пируватемии, К Л/П может свидетельствовать о закономерности патологической направленности углеводного обмена веществ также и в сторону резкой активации гликолитических процессов. Закономерность этого явления подтверждается постоянством высокой величины «XL» у больных, получивших курс лечения. Причем нагрузка инсулином делает это явление особенно наглядным. Инсулин, как известно, активирует гексокиназу, являющуюся ключевым ферментом гликолиза [Лейбсон Л. Г., 1962; Генес С. Г., 1976]. В норме введение инсулина закономерно снижает отношение Л/П и поэтому «XL» представляется отрицательной величиной (в силу одновременной активации включения пирувата в цикл трикарбоновых кислот и окисления лактата). У больных также активируется гликолиз, но, как видно из наших данных, тоже только этот процесс. Именно поэтому у них определяется «истинное» накопление лактата.

Коэффициент Л/П и величина «XL» подтверждают наличие в организме больного шизофренией гипоксии, существование которой ранее доказано [Лукаш Н. А., 1974; Прилипко Л. Д., Лидеман Р. Р., 1980]. В то же время известно, что здоровый организм имеет различные специализированные клетки для ликвидации избытка лактата с помощью его окисления или ресинтеза в гликоген и глюкозу [Mahler Н., Cordes Е., 1970]. Повышенное образование лактата приводит к тому, что его избыток из скелетных мышц транспортируется для окисления в печень. Однако основным условием для окисления избытка лактата является обязательное наличие эквимолярного избытка кислорода. Отсюда и возникает кислородная «задолженность» больного организма.

Таким образом, при шизофрении можно предположить наличие метаболической гипоксии, обусловленной эндогенными обменными расстройствами, а не экзогенными токсическими факторами, что весьма важно как в теоретическом,, так и в практическом аспектах. Обнаруженные закономерности делают понятным механизм формирования порочного круга («метаболическая интрацеллюлярная гипоксия — последствия, индуцированная гипоксия — последствия»), способного маскировать первичное патохимическое звено. Дело в том, что сам «XL» способствует развитию в организме больного состояния, обозначенного в литературе как «лактат,-ацидоз» [Перевощикова Е. П., 1972; Картелишев А. В., 1976; Мартынова М. И., 1977; Вельти-щев Ю. Е., Кисляк Н. С., 1979; Huckabee W., 1958]. Указывают, например, на то, что при сахарном диабете, при котором резко усилено образование лактата в силу известной недостаточности эффектов инсулина, нередко наблюдаются случаи молочнокислой (гиперлактатемической) комы. В то же время увеличение соотношения между молочной и пировиноградной кислотами в крови у больных шизофренией натощак обнаружили J. Gottesman и соавт. (1973).

У больных шизофренией, как показали исследования Г. В. Верещагиной, Л. Г. Пекуновой (1975),, имеются существенные изменения активности ЛДГ в лимфоцитах периферической крови. Таким образом, и согласно данному показателю, при шизофрении имеются отклонения обменных процессов в сторону преобладания гликолитического цикла, т. е. анаэробиоза.

Вывод этот важен, поскольку М. И. Фактор, В. М. Гин-дилис (1977) подчеркивают роль генетических факторов в повышении активности ЛДГ в сыворотке крови у больных шизофренией.

В то же время большое значение имеет и сам факт усиления анаэробного, гликолитического, пути катаболизма углеводов с расстройством процессов тканевого окисления.

МОЗГ

Рис. 7. Обмен углеводов в ткани мозга (схема по W. McMurrey, 1980).


Отметим в связи с этим, что S. Puzynski,, A. Kalinowski (1966) обнаружили у больных шизофренией изменение взаимоотношений между оксидазной активностью и pH с понижением у них оптимума pH в сыворотке крови по сравнению с психически здоровыми людьми. Г. П. Гули-дова, Н. П. Полянская (1973) нашли в эксперименте, что сыворотка крови больных шизофренией снижает не только интенсивность дыхания митохондрий, но и его сопряженность с фосфорилированием. Кроме того, на основании комплекса исследований О. Hansen и соавт. (1974) делают вывод, что высокие концентрации в крови лактата указывают, с одной стороны, на бодее значительную, чем в норме, активность анаэробных процессов, с другой, при равных нагрузках (мышечная и др.)—на более низкую энергетику данного организма.

По характеру течения обменных процессов на клеточном и рецепторном уровнях высшие корковые отделы тканей головного мозга являются инсулинонечувствительными и практически полностью зависимыми от глюкозы (рис. 7) — основного энергетического материала.

В условиях гипоксии мозга наблюдается уменьшение количества глюкозы в его клетках и либо расходуются запасы гликогена, либо компенсаторно используются кетоновые тела, усиливающие гликолитические процессы. Последние, как известно, активируются главным образом КА, причем механизм компенсации лимитирован. Важность этого очевидна, если учесть, что оптимальная степень гидратации любых клеток поддерживается при определенной гликемии [Чижова В. А., Петеркова Н. С., 1976]. Глюкоза в плазме крови является одним из наиболее легко дегидратируемых веществ. При гипоксии, ацидозе, гипогликемии нарушаются функции нервной клетки и центральной нервной системы, угнетаются функции коры и ближайших подкорковых структур. В то же время резко повышается активность продолговатого мозга и гипоталамуса. Любая гипоксия способствует усиленному притоку внутрь клеток ионов натрия, обусловливающих нарушение их адекватной функции, клеточное набухание и токсическое влияние на ферментные системы. При хронической гипоксии может наступить анабиоз и гибель клеток.

Нарушение процессов' окисления оказывает пагубное влияние в первую очередь на клетки коры больших полушарий. В опытах с помещением кусочков из различных отделов мозга в раствор, содержащий глюкозу, установлено, что серое вещество за один и тот же отрезок вре мени потребляет ее в 4 раза больше (60%), чем белое (15%). Причем каждые 10 мл крови, протекающей через мозг, «отдают» клеткам 6—7 мл Ог, а «приобретают» 6—7 мл С02, т. е. дыхательный коэффициент равен «1» [McMurray W., 1980].

Остальные ткани организма человека (в том числе подкорковые отделы мозга, мышечная ткань, печень, сердце) не столь чувствительны к недостаточному притоку глюкозы. Они способны через «переключение» метаболических путей использовать другие энергетические ресурсы (СЖК, лактат, пируват, кетоновые тела). Сам факт сохранения при шизофрении сравнительно небольшого гомеостатического интервала для глюкозы предполагает -объяснение одного из возможных механизмов, найденных нами при данном заболевании: расстройств инсулиносекреции, формирования (вероятно, этапного) инертности инсулярного аппарата, усиления метаболического оборота гликогена и снижения скорости утилизации глюкозы. Кроме того, в этом комплексном механизме могут быть элементы возникновения «дуги» того порочного круга обменных нарушений, который замыкается в ходе эволюции патологического процесса при шизофрении: наследственный (генетический) метаболический (?) дефект — латентная фаза — субклиническая фаза — манифестная фаза.

Таким образом, именно мозговая клетка, зависимая от глюкозы, вынуждена адаптироваться и перестраивать свой обмен веществ. Это происходит или путем более или менее значительного (в зависимости от степени дефицита глюкозы) уменьшения энергозатрат, а, следовательно, уменьшения функциональной активности (вплоть до состояния парабиоза), или через «включение» компенсаторных механизмов усиленного, дополнительного образования в организме эндогенной глюкозы (например, за счет компенсаторной гиперактивации гликогенолитических процессов).

Однако все эти реакции, как свидетельствует клиника психоза, хронизация и прогредиентность патологического процесса,, а также данные параклинических исследований (в том числе и биохимических) не обеспечивают полноценной и главное долговременной компенсации последствий нарушенного гомеостаза. Причем оно является одним из самых важных для организма, так как связано с энергетикой, поэтому подобная необеспеченность полноценной компенсации неизбежно влечет за собой в конечном итоге «выход» всех параметров обмена веществ за рамки «гомеостатического интервала», т. е. закономерно приводит к формированию патологического процесса. Но до этой манифестации организм способен определенное время с помощью перестройки регуляции метаболизма предотвращать развитие явной фазы заболевания. Причем, чем менее значителен дефект, тем более длительное время не возникает симптоматики манифестной фазы заболевания и тем менее выраженной может быть тяжесть его последующего течения.

Важность, выявленной динамики показателей коэффициента Л/П и «XL» заключается еще и в том, что в норме существует тесная обратная коррелятивная взаимосвязь между соотношением молочной и пировиноградной кислот (К Л/П) и коэффициентом АТФ/АДФ, отражающим «фосфатный потенциал» клеток, т. е. степень ее энергетической обеспеченности [Вельтищев Ю. Ем Кисляк Н. И., 1979; Lehninger А., 1976].

В. Н. Андерс и Д. Д. Орловская (1982) в работе, посвященной изучению ферментов, связанных с энергетическим обменом в мозге умерших больных шизофренией, с помощью электронно-цитохимического исследования подтверждают эти выводы и предположения. Авторы, обнаружив в аутопсийном материале снижение активности фермента цикла Кребса (сукцинатдегидрогеназы), расценивают это как факт, свидетельствующий о расстройствах метаболизма в данном цикле. Кроме того, они выявили и увеличение активности ЛДГ, необратимо катализирующей преобразование пирувата в лактат. Авторы прямо говорят о снижении активности процессов в цикле трикарбоновых кислот как о характерном для шизофрении нарушении метаболических процессов, а также о перестройке энергетических взаимопревращений в ткани мозга больных как о важном патогенетическом звене шизофрении.

* » *

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют в пользу того, что при шизофрении имеются существенные изменения в системе гомеостаза углеводного обмена. Анализ показал, что обнаруженные нарушения подчиняются определенным закономерностям, достоверно отличающим показатели больных от контрольных величин, и что ряд показателей могут быть использованы в качестве дополнительных биохимических критериев остроты заболевания (например, ГГК). Кроме того, наличие определенной тенденции к нормализации ряда из выявленных нами сдвигов под влиянием курса лечения шизофрении позволяет говорить о возможности и о необходимости дальнейших разработок методов биохимического контроля его эффективности и полноты.

Ведущими особенностями углеводного обмена у наблюдаемых больных являются гипергликогенемия с извращением динамики показателей в процессе проведения комбинации нагрузочных тестов, гипергликемический коэффициент, «XL» и резкая инверсия динамики К Л/П.

Комплекс нарушений углеводного обмена позволяет предположить вероятность существенной роли клеточного звена в механизмах патохимии шизофрении (дисбаланс, инверсия и асинхронность внутрисистемных связей в углеводном обмене; преобладание гликолиза над аэробиозом и возможность разобщения окислительного фосфорилирования с развитием интрацеллюлярной гипоксии). Есть основания сомневаться в возможности индукции подобных расстройств действием какого-то первичного, внешнего для клетки, экзогенного токсического эффектора (субстанция «X» или другие биохимически активные вещества и факторы гормонального или метаболического происхождения и др.).

В прикладном аспекте закономерность ряда обнаруженных модуляций открывает принципиальную возможность использовать подобные показатели в качестве дополнительных к клинической симптоматике объективных критериев оценки остроты процесса (в перспективе для прогнозирования, оценки эффективности лечения и полноты достигнутой ремиссии).