Изменения показателей липидного обмена, индуцированные нагрузками 4
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Важность СЖК обусловлена тем, что эти соединения играют роль «строительных блоков» для липидов нескольких классов, таких как нейтральные жиры (ТГ),, фосфо-глицерины, гликолипиды, эфиры холестерола и некоторые воска.,

Хотя основным «топливом» для большинства тканей организма служат углеводы,, жирные кислоты также играют существенную роль в качестве источника энергии, особенно в условиях гипоксии. Окисление жирных кислот для высших животных, организм которых может запасать и хранить значительные количества нейтрального жира, является весьма важным процессом. Нейтральный жир характеризуется высокой калорийностью и сохраняется в практически безводной форме в виде внутриклеточных жировых капелек,, тогда как гликоген и крахмал в 2 раза менее энергоемки, к тому же слишком сильно гидратированы и поэтому не могут сохраняться в столь концентрированной, как ТГ, форме. По меньшей мере половина энергии, поставляемой окислительными процессами, протекающими в клетках печени, почек, сердечной и скелетной мышцах, находящихся в состоянии покоя,, обеспечивается за счет окисления жирных кислот [Lehninger А., 1976]. В то же время в клетках мозга в норме энергоокисления СЖК вовсе не происходит; главным источником энергии для его клеток служит глюкоза (см. рис. 7).,

Установлено, что интеграция липидного и углеводного обмена у млекопитающих осуществляется через ацетил-КоА. Главными путями его использования являются окисление через цикл трикарбоновых кислот, синтез жирных кислот через малонил-КоА, превращение в оксиметилглу-тарил-КоА (ОМГ-КоА) и далее в кетоновые тела и в холе-стерол [Lehninger А., 1976; McMurrey W., 1980].

Участие ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот, так же как синтез жирных кислот, подавляются при недостаточной секреции инсулина, поскольку при этом все метаболически доступные ресурсы превращаются в организме в глюкозу крови. В этих условиях ацетил-КоА переключается на образование ОМГ-КоА, в результате чего более интенсивно образуются кетоновые тела и холестерол. Однако вследствие того, что количество ацетил-КоА, которое может идти на образование холестерола, очень ограничено, основная часть ОМГ-КоА превращается в, кетоновые тела. Следовательно, недостаток инсулина вызывает глубокие изменения в сложной цепи метаболических взаимосвязей, в которой ацетил-КоА и ОМГ-КоА представляют собой важные пункты переключения путей обмена веществ [News-holme Е.„ Start «С.„ 1977]. Главным же следствием недостатка инсулина является значительное подавление биосинтеза жирных кислот из глюкозы и ацетата и биосинтеза белков [Lehninger А.г 1976].

Нормальный синтез жирных кислот может осуществляться только при нормальном окислении глюкозы [То-парская В. Н., 1970]. Поэтому можно предположить, что при шизофрении уменьшение в крови больных уровня СЖК связано с изменением степени участия окислительных процессов в углеводном обмене. Одним из вероятных механизмов этого снижения в крови уровня СЖК может быть компенсаторное усиление использования продуктов расщепления жирных кислот (ацетил-КоА) в цикле трикарбоновых кислот для поддержания темпа его функционирования,, а через него — энергетического заряда клеток хотя бы на нижней границе гомеостатического интервала.

В аспектах излагаемых вопросов приведем ряд положений из работы В. Н. Андрес, Д. Д. Орловской (1982), которые, применив методы электронной микроскопии и световой гистохимии, изучили аутопсический материал мозга больных шизофренией. Они обнаружили в структурах мозга снижение активности ацетил холинэстеразы (АХЭ) — фермента, осуществляющего гидролиз ацетилхолина. Поскольку синтез ацетилхолина идет через ацетил-КоА, регулирующий активность цикла трикарбоновых кислот, то накопление ацетилхолина в условиях снижения АХЭ при воздействии на ацетил-КоА может приводить к снижению метаболических процессов в данном цикле. Это в свою очередь стимулирует гликолитический путь превращения углеводов. С этой точки зрения объяснимо, как полагают авторы, выявленное увеличение в мозге больных шизофренией активности ЛДГ.

В связи с приведенными выше фактами мы сочли необходимым проанализировать у наблюдаемых больных характер взаимоотношений между динамикой в крови концентрации СЖК и сахара, проведя для этого расчет коэффициента глюкоза/СЖК в сравнительном с контролем аспекте. С учетом того, что на клеточном уровне между данными параметрами в физиологических условиях существуют взаимоотношения саморегуляции, помимо связей, зависимых от гормонального контроля [Randle Р., 1960; New-sholme Е., Start С., 1977; Haulice J.„ 1978], изучение этих соотношений должно было дать дополнительный ответ на ряд важных вопросов о патохимических особенностях взаимосвязей внутри углеводно-липидного обмена при шизофрении, поскольку система «СЖК — глюкоза» признается всеми исследователями как один из ведущих механизмов, определяющих энергетику не только мозга, но любой клетки организма [Олимпиева С. П., 1978;* McMurray W.,

1980].,

Результаты расчета данного- коэффициента представлены в табл. 10. При шизофрении в отличие от нормы инвертирован ход кривой для данного коэффициента с парадоксальным уменьшением соотношения на фоне инсулинового стимула и не вполне адекватна реакция на глюкозную нагрузку. Причем последнее явление сохраняется и после курса лечения, тогда как после введения инсулина коэффициент имеет тенденцию к нормализации.

Данные факты позволяют предположить возможность разрыва ауторегуляционных связей внутри метаболической системы «СЖК — глюкоза».

Вероятно, что именно этот разрыв с определенной сохранностью гормонального контроля (возможно, с преобладанием его значения) может лежать в основе отсутствия эффекта при лечении больных шизофренией глюкозой и, наоборот, наличия хорошего эффекта инсулинотера-пии. Причем изменения при шизофрении хода гликемиче-ских кривых после сахарной нагрузки отражают инертность инсулярного аппарата и возможные нарушения энергетических отношений между углеводами и жирами на клеточном уровне.

Можно предположить, что уменьшение циркулирующего фонда основных компонентов энергетического обмена веществ, какими представляются СЖК и глюкоза, может служить патохимической причиной индуцированного ускорения метаболического оборота углеводов и липидов. Причем это ускорение, как и степень выраженности гиперсинтеза, лимитировано определенным дефицитом исходных метаболитов, поэтому весь процесс с самого начала его формирования несет в себе патологическую сущность и при этих условиях малоэффективен.

Полученные результаты указывают на то, что гиперли-погенез контролируется у больных шизофренией главным образом инсулярными эффектами, а не обычным сочетанием механизмов гормонального контроля и саморегуляции систем «СЖК — глюкоза», «СЖК—ТГ», «лактат — пи-руват».

Можно предположить, что на показатели липидного обмена при шизофрении во многом оказывают патологическое влияние вторичные метаболические сдвиги со стороны других обменов (углеводы, белки, аминокислоты).

В связи с изложенным подчеркнем, что доказана существенная роль адренергических факторов в регуляции липидного обмена [Мосина И. В., 1981; George R.r Rama-sarnia Т., 1977]. Ведущие же патохимические модуляции, вероятнее всего, находятся на клеточном и молекулярном уровнях. Среди них важными могут оказаться расстройства саморегуляции в энергетической системе «СЖК — глюкоза» и метаболическая внутриклеточная гипоксия вследствие преобладания процессов гликолиза над окислительным фосфорилированием, т. е. анаэробцзма над тканевым дыханием.

Главным эндогенным источником жирных кислот, используемых в качестве топлива, служит резервный жир, содержащийся в цитоплазме клеток в форме капелек (ТГ). Поскольку в виде топлива могут использоваться только свободные, т. е. неэстерифицированные жирные кислоты (СЖК), ТГ должны сначала гидролизоваться при помощи специфичных клеточных ферментов — липаз до глицерина и СЖК, а затем уже последние подвергаются активации для окисления. В обычных физиологических условиях в клетках не происходит сколько-нибудь значительного накопления СЖК или других продуктов гидролиза, например, лизофосфатидов , (которые очень токсичны и разрушают структуры мембран). Это свидетельствует о том, что скорость гидролиза внутриклеточных липидов регулируется в соответствии со скоростью утилизации образующихся СЖК [Lehninger А., 1976].

Следует учитывать, что в организме человека р-окисле-ние СЖК является наиболее высокоэффективным процессом аккумуляции энергии в виде макроэнергетических связей АТФ [Haller Н. et al., 1976; Lehninger А., 1979]. Например, для подобного окисления пальмитиновой кислоты на первичную активацию процесса путем присоединения к молекуле СЖК цитоплазматического ацетил-КоА требуется лишь одна молекула АТФ. Таким образом, «чистый выход» (запас) энергии составляет 130 молекул АТФ, т. е. в 3,5 раза больше, чем способно дать окислительное фосфорилирование глюкозы (36—38 молекул АТФ), и в 75 раз больше, чем ее гликолитический цикл.

Мобилизация (эфлюкс) жирных кислот из депо (жировая ткань, печень) представляет собой непрерывный процесс, зависящий от многих ауторегуляционных систем (система «СЖК — глюкоза») и гормонально-контролируемых (адреналин, инсулин и др.) факторов [Newsholme Е., Start С., 1977; Haulice J.,, 1978]. Печень наряду с жировой тканью является обязательным звеном метаболизма липидов и жирных кислот. Расщепляя последние до С02 + Н20 или до стадии кетоновых тел,, они либо непосредственно генерируют энергию (АТФ), необходимую для функционирования систем жизнеобеспечения, либо поставляют энергетический материал (кетоновые тела, СЖК и, ацетил-КоА) в другие ткани и органы с помощью своих транспортных систем, (ЛП, альбумин). Установлено, что ингибиторы окислительного фосфорилирования, снижая уровень АТФ в жировых клетках, уменьшают интенсивность липолиза [Haulice J., 1978].

В этом аспекте необходимо указать, что изучение уль-траструктурной локализации АТФазы, осуществляющей синтез и гидролиз макроэргов, подтвердило наличие этого фермента в компонентах мозга человека, являющихся функционально наиболее активными и нуждающимися в макроэргах — в структурах ядра, полисомах, синапсах [Андерс В. Н. и др., 1979]. Обнаруженное В. Н. Андерс, Д. Д. Орловской (1982) снижение активности, АТФазы в ультраструктурах мозга на аутопсийном материале больных шизофренией согласуются с представлениями о снижении энергетического потенциала мозга и общими нарушениями энергетического обмена при данном заболевании. Причем появление АТФазной активности в митохондриях мозга больных шизофренией объясняется тем, что, если в норме АТФаза действует как синтетаза, то при патологии, т. е. в условиях, требующих постоянного освобождения энергоресурсов для покрытия дефицита, она начинает работать как гидролаза.

Таким образом, можно полагать, что при шизофрении активность липолиза, несмотря на свойственное заболеванию значительное увеличение выброса КА, лимитирована снижением запаса АТФ и ТГ. Возможно, что и увеличение в крови у наблюдаемых больных уровня фосфолипидов в ответ на инсулиновый стимул обусловлено необходимостью мобилизации дополнительных источников энергии (жирных кислот) при наличии пониженной концентрации СЖК и сахара.

Мы уже отметили, что шизофрении свойственны субнормальные величины эндогенной лецитинемии. Извращена и ответная реакция показателей лецитина в крови у больных на введение инсулина. В отличие от контроля при шизофрении имеется превышение всех «нагрузочных» величин над исходными. Причем обращает на себя внимание тот факт, что эти изменения не зависят от остроты процесса или его лечения. Стабильность подчеркивается примерно одинаково выраженным постоянством сдвигов как на фоне инсулинового, так и глюкозного стимулов. Хотя в отношении к контрольным величинам у наблюдаемых больных отмечается более значительное расхождение коэффициентов динамики как раз после нагрузки инсулином (в среднем на 0,3 отн. ед.), чем после введения глюкозы (в среднем на 0,12 отн. ед.). Учитывая это, можно предположить превалирование роли гормонального контроля и в данном процессе.

Следует подчеркнуть, что лецитин и кефалин, служащие основными представителями глицерофосфолипидов, являются производными глицерин-3-фосфорной кислоты. Две ее ОН-группы, как правило, эстерифицированы двумя остатками СЖК с образованием диглицерофосфорной кислоты,, в то время как остаток фосфорной кислоты замещен спиртовой группой [Haller Н. et al.r1975]. Причем все фосфолипиды в результате этого механизма весьма богаты ненасыщенными жирными кислотами. В лецитинах и ке-фалинах глицерин этерифицируется большей частью у Ci-атома моно- или полиненасыщенных жирных кислот. Учитывая монотонность динамики и снижение в крови у наблюдаемых больных шизофренией концентрации СЖК, можно предположить усиление их использования в фос-фолипидогенезе.

С учетом полученных нами данных о снижении у больных шизофренией в крови концентрации СЖК и нарушений их отношений с глицерофосфолипидами вполне правомерно думать, что общие расстройства липидного обмена включают нарушения и этого звена. Важность подобного патохимического факта обосновывается тем, что сфинго-лигшды (гликосфинголипиды) и церамидгексозиды (ганг-лиозиды) служат неотъемлемой частью нервной клетки. Поэтому изменение их метаболизма прямо сказывается на функциональной активности нейронов.