Изменения показателей липидного обмена, индуцированные нагрузками 5
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Синтез и расщепление ФЛ происходит во всех клетках организма, однако только печень может выделять ФЛ для пополнения циркулирующего фонда [Карагезян К. Г., 1978], поэтому уровень ФЛ в крови в первую очередь свидетельствует о физиологической активности печени* [Ме-режинский М. Ф., Черкасов Д. С., 1965; Топарская В. П., 1970]. Увеличение в крови у наблюдаемых больных концентрации ФЛ под влиянием нагрузки инсулином, с'пашей точки зрения, может быть отражением процесса усиленной их мобилизации из печени (гиперактивация печеночной функции). Подобное заключение основывается на том, что большая часть ФЛ заключена в печени (61,8%) и мозге (54,3%). Однако известно, что мозг является инсулинонечувствительной тканью [Генес С. Г., 1976], поэтому можно считать, что это увеличение фосфолипидемии имеет печеночное происхождение, а извращение реакции фосфолипидных депо является показателем изменения гормонального контроля данного звена липидного обмена [Рыльни-ков Ю. Г., 1976].

И. А. Полищук, Т. М. Городнова, И. И. Черницкая (1979) установили, что у больных шизофренией, особенно при острых приступах заболевания, содержание СХ и ЭХ больше по сравнению с больными возрастными психозами. В СМЖ больных шизофренией содержание фракции холе-стерола резко повышено, даже если уровень его в крови мало изменен. Авторами также найдено, что при шизофрении резко снижена концентрация в СМЖ сфингомиелина (при возрастных психозах — увеличена). Все это дает воз^ можность авторам для заключения о патохимическом гене-зе морфофункциональных изменений в мозге больных шизофренией, который выражается в тяжелых метаболических нарушениях сложных соединений, участвующих в структуре и функциях мембран мозговых клеток.

Механизм выявленных нарушений авторы склонны связывать с использованием ФЛ мозговыми структурами больных шизофренией в качестве дополнительных источников энергии в условиях общего снижения энергетики (ги-поэнергизм). Именно поэтому происходят диссоциация (использование метаболически более подвижных фракций) и демиелинизация со всеми вытекающими отсюда последствиями. По данным авторов, в процессе лечения шизофрении и наступления у больных ремиссии ликвидируется диссоциация между отдельными фракциями в крови и СМЖ. При сравнении, однако, их суммарного уровня как в мозге, так и в крови, он оставался на пониженных или повышенных цифрах. Авторы предполагают, что лечебный эффект обусловлен изменением проницаемости ГЭБ и выравниванием таким образом диссоциаций между кровью и СМЖ без существенного воздействия на метаболизм ФЛ в мозге.

С этим объяснением нельзя согласиться полностью, поскольку оно противоречит единству в организме всех систем гормонально-метаболического контроля и монитор-ного слежения за состоянием обменных процессов в каждом гомеостатическом звене с последующей интеграцией в рамках гомеостатических интервалов. Приведенное же авторами объяснение полученных данных с неизбежностью приводит к признанию изоляции обменных расстройств в рамках даже липидной системы, но тогда общая и частная картина метаболических расстройств и соответственно клинико-биохимические параллели должны были бы быть иными. Таким образом, выводы противоречат закону эндокринно-обменных взаимоотношений в норме и при патологии.

Ранее И. А. Полищук и соавт. (1972) выявили при шизофрении тенденцию к уменьшению содержания всех фракций ФЛ и изменения, указывающие на расстройство синтеза и распада таких фракций, как сфингомиелин, серин, инозит-фосфатид. Причем авторы отметили сходные нарушения обмена ФЛ у больных маниакально-депрессивным психозом (МДП), тогда как при возрастных психозах имелось резкое снижение содержания лецитина. Авторы полагали, что эти нарушения могут служить показателем снижения при всех психозах уровня энергообеспечения мозговых клеток, особое значение в которых, по-видимому, имеют сложные фосфолипидные комплексы, § не глюкоза.

Однако, с нашей точки зрения, с подобным мнением вряд ли можно согласиться полностью, поскольку, как мы уже указывали, главным носителем энергии, поставляемой в мозговую клетку, является глюкоза [Haulice J., 1978]. Именно она служит единственным источником и а-глице-рофосфатз, без которого .невозможен синтез ФЛ и обмен липидов в целом. Наконец, глюкоза — основной поставщик АТФ, а, следовательно, и продукта его гидролиза — цАМФ, который выступает в роли посредника многих гормонов, в том числе нейротрансмиттеров. Исходя из этого однозначно решать вопрос о роли обмена ФЛ при любой нервно-психической патологии без одновременного учета углеводного метаболизма неправомерно.

Отметим, что известно сочетанное подавление ферментной системы окисления СЖК и окислительного фосфорилирования (цикл трикарбоновых кислот) в клетках при различных гипоксических и токсических состояниях [Бак-шите Л. И., 1981], причем доказана возможность прямого пути действия адениннуклеотидов на интенсивность биосинтеза СЖК в печени и возможность торможения этого процесса при гипоксии [Могилевич С. Е., 1980].

Кроме того, следует учитывать и то, что ряд авторов считают возможным объяснить снижение синтеза ФЛ уменьшением тканевых запасов витамина Вб — кофермен-та в синтезе холина, являющегося исходным субстратом для синтеза лецитина и других ФЛ [Фролова И. А., 1972]. Однако тот факт, что заметное снижение печеночного синтеза ФЛ наблюдается лишь при тяжелых формах паренхиматозного гепатита или цирроза печени [Логинов А. С., 1970; Молева Т. А., 1979], а также то, что в ответ на инсулиновый стимул у наблюдаемых нами больных шизофренией в крови уровень липидов и ФЛ нарастает, вызывают сомнения в полном соответствии истине подобных предположений и выводов. Следовательно, этот аспект липидного обмена еще предстоит изучить более детально.

Приведенные сведения согласуются с рядом сделанных выше предположений, например с тем, что в острой фазе заболевания процесс фосфолипидогенеза контролируется в основном на гормональном уровне. Ведущим регулятором при этом является, вероятно, инсулин (через активацию пусковых механизмов гликолиза и образование глицерина и ацетил-КоА). Именно в связи с этим отмечается запаздывание использования экзогенной (нагрузочной) пищевой глюкозы (вследствие возможной недостаточности и дисфункции собственного инсулярного аппарата). Кроме того, анализ результатов наших исследований позволяет предположить один из возможных механизмов отсутствия при шизофрении лечебного эффекта препаратов глюкозы и положительный эффект инсулинотерапии.

Вполне вероятно, что именно дисфункция инсулярного аппарата у больного, находящегося в состоянии острого психоза, препятствует полному тканевому использованию углеводов. Лишь массивные дозы препарата способны в этих условиях восстановить на определенный период времени расстроенную энергетику.

* * *

Таким образом, можно полагать, что выявленные сдвиги в липидном обмене веществ при шизофрении сопряжены с нарушениями углеводного метаболизма и, вероятно, едины в патохимической цепи данного заболевания. При этом найденная активация процессов фосфолипидогенеза при шизофрении, как и в целом липидного обмена, может быть лимитирована ограниченностью исходных для биосинтеза веществ (глицерин-3-фосфорная кислота и диглицеридфос-форная кислота, СЖК, ацетил-КоА и др.). Наиболее вероятным механизмом может быть преобладание гликолиза над окислительным фосфорилированием, резкое ускорение метаболического оборота интермедиатов и нехватка резервов тканевой энергии, необходимых для осуществления нормального или превышающего в условиях патологического процесса физиологические границы течения анаболических процессов. Следовательно, такая компенсаторная по своей сути реакция больного организма не обеспечивает его реальные потребности и вынуждает гомеостатические системы работать в сверхэкономном режиме. В подобных условиях он может быть достигнут лишь при постоянном ускорении метаболического оборота таких интермедиатов, как СЖК, глюкоза, лактат, пируват и др. В то же время неизбежным следствием измененного режима служит образование в организме повышенного количества недоокисленных продуктов обмена. Последние могут в свою очередь вторично индуцировать нарушение обмена веществ, замыкая порочный круг единой патогенетической цепи патохимических механизмов шизофрении, приводящих в конечном итоге к срыву адаптации и манифестации шизофрении или к обострению психоза (первичному и повторному).

В связи с изложенным весьма важно подчеркнуть, что большинство выявленных нами патохимических особенностей шизофрении в виде обменных сдвигов остаются неизменными или имеют лишь тенденцию к нормализации после проведенного курса лечения.

Следует учитывать и то, что при шизофрении названные обменные расстройства создают условия, способствующие усилению процессов перекисного окисления липидов, в том числе и в митохондриях клеток головного мозга. В то же время выяснено, что первичный эффект усиления перекисного окисления липидов в митохондриях заключается в увеличении проницаемости мембран для ионов Н+ или ОН+, а затем К+, Na+, Са2+ [Владимиров Ю. А., 1979]. Следствием этого является быстрое уменьшение содержания в митохондриях донаторов энергии и разобщение окислительного фосфорилирования, что может привести к извращению функции - и даже гибели клеток. Понятно, что подобные изменения особенно важны для мембран структурных образований, обеспечивающих нормальное течение процессов, формирующих мыслительную деятельность человека. Переоценить такой патохимический феномен нельзя, если учесть существующее в настоящее время мнение, что изменение перекисного окисления липидов может выступать как один из факторов модификации мембран нервных клеток при шизофрении [Прилипко Л. П. и др., 1982]. Кроме того, имеются сведения о повышении перекисей липидов в крови у больных шизофренией [Лиде-ман Р. Р. и др., 1982].

Важно подчеркнуть и некоторые аспекты, связанные с выявленными расстройствами в обмене холестерола. Доказано, что он наряду с ФЛ является одним из основных липидных компонентов плазматических мембран [Караге-зян К. Г., 1978; Халилов Э. М. и др., 1982], причем нормальная функция мембран во многом зависит от молярного соотношения СХ/ФЛ, а увеличение эстерификации СХ сдвигает это равновесие. Это ведет к линейному снижению в мембранах активности АТФазы, нарушению транспорта через них метаболитов и расстройствам клеточного обмена. Большая роль в этих дисфункциях отводится гипоксии и интенсификации перекисного окисления липидов [Дудник Л. Б., 1981].

Полученные нами и изложенные выше данные о сочетанных расстройствах углеводно-липидных взаимоотношений при данном заболевании и возможное их участие в активации перекисного окисления липидов клеточных мембран не только дают патохимическое объяснение причин названного феномена, но и намечают реальные пути для направленного контроля этого процесса. Мы имеем в виду в первую очередь возможность включения в комплекс существующих способов терапии заболевания протекторов перекисного окисления липидов — антиоксидантов. Тем более, что в клинике уже есть, например, опыт применения таких препаратов для предупреждения стрессорных повреждений [Меерсон Ф. 3. и др., 1980].

Таким образом, изучение особенностей липидного обмена при шизофрении открывает ряд новых перспектив как теоретического, так и прикладного значения.