Особенности показателей белково-азотистого обмена 2
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Учитывая тот факт, что у наблюдаемых больных при отсутствии достоверной динамики общего белка в крови на фоне нагрузочных тестов обнаружено достоверное отличие от контроля показателей отдельных фракций белкового спектра крови, можно говорить о компенсаторной нор-мопротеинемии. Биологической сущностью этого, вероятно, является потребность поддерживания белкового обмена и всех определяемых им параметров (коллоидно-онкотиче-ское давление, транспортная функция и др.) в рамках «гомеостатического интервала».,

Особенности динамики альбуминемии отражают расстройства регуляции обмена этой важной фракции белков крови при шизофрении. Главной особенностью является парадоксальность реакции в виде повышения альбуминов в ответ на инъекцию инсулина. Эта неадекватность более заметна у первичных и получивших лечение больных; она достаточно стабильна во всей группе. Наиболее вероятно, что подобный характер альбуминемии индуцирован общей гиперсинтетической направленностью обменных процессов в организме больных шизофренией, возможно, как и в отношении метаболизма углеводов и липидов, в большей мере зависимой от гормональной регуляции.

Биохимическая сущность данного явления может быть заключена в необходимости усиления одной из тех разнообразных функций, которые выполняют альбумины. В первую очередь имеется в виду участие их в биотранспортных системах, так как компенсаторный механизм крайне необходим в условиях ускоренного метаболического оборота в общем обмене веществ.

В подтверждение этого можно сослаться на исследование R. Marshall (1979), высказавшего ряд соображений по поводу того, почему многие белки гликолизирова-ны, и связавшего данный факт с их транспортной ролью. Исключительно альбумином осуществляется перенос в организме СЖК [Климов А. Н.,, 1980; Haller Н. et al., 1979].

Большой комплекс исследований, выполненный в этом направлении С. И. Чегером (1975), позволил доказать способность альбумина обратимо связывать важные с биологической точки зрения вещества, что и лежит в основе его транспортной функции. Сывороточный альбумин может связывать вещества с очень различными свойствами— гидрофильные и гидрофобные (ФЛ, ЛП), кислотные и основные (анионы), органические (медь-церуллоплаз-мин, железо, ртуть, цинк и др.). Поэтому взаимодействие между белками плазмы и переносимыми веществами имеет первостепенное значение в транспорте липидов и других важных для организма метаболитов. Причем обнаружено явление квазитотального связывания СЖК альбумином плазмы. В течение нескольких миллисекунд 80% СЖК крови связываются альбумином, т. е. реакция практически не ограничивает скорость транспорта жирных кислот.

В условиях найденного нами снижения у наблюдаемых больных шизофренией уровня СЖК подобная нелимитиро-ванность реакции связывания и скорости транспортировки комплекса альбумина и жирных кислот, т. е. их, метаболического оборота, представляется биологически весьма важной. Без нее системы и клетки больного организма не смогли бы получить достаточных количеств энергии, и, кроме того, не было бы осуществлено ускоренное отведение продуктов обменных процессов. Причем нагрузочный комбинированный тест выявляет у больных шизофренией достаточно характерные изменения в обмене альбуминовой фракции белков крови, которые выражаются в извращенной динамике ответа на инсулиновый стимул к в гиперсинтетической направленности альбуминемии.

Доказано, что синтез альбумина происходит в печени [McMurray W., 1980], поэтому характер динамики альбуминемии, обнаруженный нами у больных шизофренией, не только не свидетельствует о наличии снижения альбумин-образовательной функции печени, но, наоборот, указывает на возможность ее гиперактивности.

Весьма важны в этом плане работы L. Lewis и соавт. (1966) и S. Koga (1967), установивших, что биосинтез а-липопротеидов в микросомах печени крыс протекает параллельно с синтезом альбумина. Казалось бы, эти сведения и обнаруженное нами стойкое снижение у наблюдаемых больных а-липопротеинов находятся в противоречии, однако в сопоставлении с данными альбуминемии возникает предположение о наличии у больных шизофренией явления так называемого «соперничества» между переносимыми веществами. С. И. Чегер (1975) отмечает, что основой взаимодействия между транспортными системами в крови и транспортируемыми веществами является обратимость связей с динамическим равновесием между свободными фракциями белков и переносимыми веществами. Очень часто имеется и равновесие между фракциями одного и того же транспортируемого вещества, связанного с различными транспортерами. В организме существует непрерывный обмен между транспортным средством и свободной фракцией переносимых им веществ. Например, в определенный момент одна из молекул СЖК связывается с альбумином, по истечении определенного времени она освобождается из ассоциации и оба вещества короткий промежуток времени находятся в свободном состоянии. В присутствии нескольких веществ, подвергающихся связыванию и транспортировке одним и тем же переносчиком, может быть определенного рода «соперничество» за занятие зон связывания на переносчике. Такой процесс имеет особое биологическое значение прежде всего для тех веществ,, которые в связанном виде теряют свою биологическую активность.

На основании этих данных и результатов наших исследований можно думать о подобном «соперничестве» при шизофрении между СЖК и другими метаболитами именно в силу нелимитированности данного процесса. В таком случае возникает предположение о необходимости резкого сокращения промежутка времени, в течение которого вещество и его транспортер находятся в свободном состоянии. Именно за счет укорочения, по-видимому, и может происходить ускорение метаболического оборота СЖК, необходимого при шизофрении. Мы полагаем, что процесс «соперничества» в данном варианте имеет весьма важное биологическое значение, поскольку с его помощью происходит быстрое энергообеспечение наиболее остро нуждающихся клеток, несмотря на небольшие наличные резервы циркулирующего фонда СЖК.

- Сделать подобное предположение позволяет следующее. В нормальных условиях нагрузка инсулином способствует уменьшению в крови содержания альбумина за счет индуцированного гормоном использования его в пластических целях [Mahler Н., Cordes Е., 1970; Newsholme Е., Start С., 1977]. У наблюдаемых больных шизофренией имеется лишь начальная часть реакции, которая быстро сменяется «альбуминсинтетическим эффектом». Данная закономерность особенно, отчетливо прослеживается у больных, получивших лечение.

В острой фазе заболевания у первичных больных шизофренией ход кривой альбуминемии хорошо согласуется с инсулинемической кривой, так как через 2 ч после нагрузки инсулином отмечается завершение альбуминсинтетиче-ского действия экзогенного гормона, которое по известным механизмам сменяется использованием белка. В то же время происходит уже достаточно значимая индукция эндогенного инсулина нагрузочной глюкозой, но по конкурентному принципу наблюдается вначале торможение его эффектов на белковый обмед. Однако, вскоре, альбуминсинте-тическое действие гормона проявляется вновь. После курса лечения вторая фаза нагрузочного теста становится адекватной, но при этом выявляется более выраженная альбуминемия, которая может затормозить компенсаторный гиперальбуминсинтез. Вполне вероятно, что адаптацию осуществляют собственные механизмы организма больного, о чем свидетельствуют достоверно более высокие уровни альбуминемии у больных, поступивших с повторными случаями обострения шизофрении. Возможно, что после курса терапии возобновляется и участие в процессах белкового синтеза глюкозы через ее стимуляторную способность.

Важно то, что однонаправленность .нарушений, свойственная больным 'Шизофренией, обнаруживается лишь на фоне комбинации нагрузочных тестов, тогда как сравнение эндогенных уровней указывает на значительную неоднородность сдвигов. Это со всей очевидностью подчеркивает значение при шизофрении именно индуцированного анализа патохимических особенностей любого вида обмена веществ.

Значительная разнородность полученных у наблюдаемых больных результатов,, несмотря на качественную однонаправленность делает неприемлемым использование показателей суммы глобулинов крови в качестве дополнительного биохимического теста. Она лишь отражает несхожесть при шизофрении в подгруппах больных коллоидных субстанций крови в зависимости от фазы, длительности заболевания и лечения.

Изменения соотношений белковых фракций может происходить вследствие расстройства метилирования и изменения амидированности белковых молекул, а также в результате гипоксических состояний [Лукаш Н. А., 1974], поэтому мы расцениваем найденные нарушения йак вторичные по генезу. Эти вторичные неспецифические изменения белковых молекул могут проявляться в виде различных нарушений их конфигурации, конформации и др. Не исключено, что в конечном итоге они способны обусловить появление обнаруживаемых в крови у больных шизофренией «необычных» белковых субстанций (S-белок, макроглобулины, патологические альбумины и др.), в том числе обладающих.вторичным токсическим эффектом.

В подтверждение такого предположения можно привести ряд факторов. В первую очередь это обнаружение токсического эффекта сыворотки крови не только у больных шизофренией, но и другими психозами [Фактор М. И., 1970], а также при токсикозах беременности [Фанде-ева Л. В., 1979] и ряде других состояний [Scholmerich М., 1978].

В целом сдвиги показателей глобулиновых фракций в совокупности с расстройством обмена альбуминов могут способствовать изменению коллоидных свойств крови больных шизофренией. В этих условиях должны наблюдаться и другие эффекты (изменения СОЭ, осадочных реакций и др.). Прежде чем охарактеризовать их особенности у наблюдаемых больных, остановимся на отношениях внутри системы белков крови.

Известно, что транспорт СЖК в организме осуществляется только альбуминами и что при шизофрении обмен жирных кислот резко нарушен. Возможно, что при шизофрении расстройства метаболизма СЖК обусловливают многие патологические сдвиги в других обменных процессах или тесно связаны с ними. С нашей точки зрения, возможность этого связана с «многоцелевым назначением» СЖК. Как известно, СЖК являются необходимой' составной частью ФЛ [Haller Н. et al., 1979], без них невозможна эстерификация холестерола [Shore V., Shore В., 1972] и нормальная энергетика. В то же время транспорт и метаболизм СЖК происходят с прямым участием альбуминов [Чегер С. И., 1975], поэтому расстройства обмена, синтеза, окисления, участия в процессах эстерифика-ции СЖК могут вести к изменению функции различных тканей, в том числе и мозговой, вплоть до явлений демие-линизации. Последнее, как полагают, характерно для шизофрении [Полищук И. А. и др., 1970]. С другой стороны, и нарушение метаболизма альбуминов может извратить обмен СЖК.

Учитывая характер динамики абсолютных величин концентрации в крови у наблюдаемых альбуминов и СЖК на фоне инсулиновой нагрузки, можно говорить об определенном опережающем влиянии гормонального стимула на процесс биосинтеза белкового носителя СЖК. Вероятно, именно в этом эффекте заключен биологический смысл данного патохимического явления, когда в условиях уменьшения наличных резервов для синтеза СЖК и циркулирующего их фонда организм стремится компенсировать дефицит энергии за счет увеличения объема и скорости транспортных средств, т. е. ускорения метаболического оборота. Подтверждением может служить и характер динамики коэффициента альбумин/СЖК на фоне нагрузки глюкозой.

О нарушении при шизофрении коллоидных свойств крови свидетельствуют показатели таких проб, как тимоловая и СОЭ [Полищук И. А., 1961, 1972; Морозова В. Т., 1976, и др.]„

Исследования показали, что тимоловая проба у больных шизофренией на фоне нагрузочных тестов может быть информативна лишь в острой фазе первичных психозов; в остальных случаях она малоинформативна. Вероятно, именно острый психоз с наибольшей выраженностью в начальной фазе заболевания способствует проявлению расстройств состава коллоидов крови, когда еще не стабилизировались компенсаторные механизмы.

Более информативна в данном аспекте СОЭ, абсолютные показатели и динамика величин которой у всех наблюдаемых больных шизофренией существенно отличаются от контрольных цифр.

В плане объяснения полученных результатов следует отметить ряд моментов. Во-первых, связанные с изменением белково-аминокислотного обмена и состава спектра белков. Так, например, 3. А. Зурабашвили и соавт. (1978) исследовали с помощью газово-жидкостной хроматографии отмытые с поверхности эритроцитов аминокислоты и силы их связывания с эритроцитарной мембраной у больных шизофренией и здоровых доноров. Авторы не нашли достоверных отличий в содержании аминокислот, однако обнаружили разницу в процентных отношениях ряда из них. На основании полученных данных сделан вывод, что при шизофрении имеется нарушение связывания аминокислот с поверхностью эритроцитов. Эти результаты, с нашей точки зрения, могут объяснить особенности показателей СОЭ, обнаруженные у наблюдаемых больных. Несомненно, расстройства связывания аминокислот на поверхности эритроцитов могут привести к изменению их физико-химических (заряд) и агрегационных свойств, ведущих к изменению скорости оседания форменных элементов.

Таким образом, можно говорить о наличии при шизофрении комплексных сдвигов в белково-азотистом обмене.

Эти изменения носят компенсаторный характер, о чем свидетельствует, например, отсутствие какой-либо строго закрепленной закономерности (как в отношении ГК — в углеводном обмене или снижения уровня СЖК — в липидном).

Имеется множество работ, отражающих различные расстройства белкового и азотистого обмена у больных шизофренией [Протопопов А. П., 1956; Полищук И. А., 1967; Чалисов М„ А., 1967; Лукаш Н. А., 1974; Bock Е., Rafael-sen О.* 1974; Domino Е.„ Krause R., 1974; Laduron P., 1974; Rigel G., 1974; Gilka L., 1975; Durrel J., Archer E., 1976, и др.]. Многие исследователи основываются на выявлении изменений в белково-аминокислотном спектре крови и мочи больных шизофренией натощак или на фоне нагрузок триптофаном, серотондном, метионином, на характере экскреции с мочой белков и метаболитов, нарушениях процесса образования мочевины и др.

Согласно данным И. А. Полищука (1958, 1967), у больных шизофренией имеются значительные нарушения белкового обмена на уровне аминокислотных сдвигов в метаболизме фенилаланина и триптофана с развитием аутоинтоксикации. Автор считает, что биохимическую основу шизофрении составляет «декомпенсация генетически обусловленной общей слабости обмена», ведущая к расстройству ряда ферментативных систем, контролирующих метаболизм, а не какой-то один изолированный дефект, «энзиматический блок», как это имеет место при ряде наследственных энзи-мопатий,

И, А. Полищук и соавт. (1972) отметили, что при шизофрении в процессе углубления патологических сдвигов наступает «снижение окислительных процессов вообще», т. е. гипоксия, обусловливающая токсикоз и особое «гип-ноидное состояние» клеток коры головного мозга, являющееся причиной психопатологической симптоматики шизофрении.

В настоящее время определились основные направления исследования белкового обмена: 1) поиск специфической белковой субстанции или метаболита, ответственного за патогенез шизофрении, и применение их для диагностики; 2) выявление с помощью биопроб белковых веществ, обладающих специфической для заболевания токсической активностью, их идентификация и дальнейшее использование в объяснении патогенеза заболевания [Durrel J., Archer Е.,

1976]. Понятно, что эти направления есть два аспекта одной цели — установление детерминанты шизофрении.

По этим направлениям изучаются особенности обмена белковых фракций и коллоидов крови, содержание в плазме ферментов, результаты проб на специфические антигены и антитела, эффекты сыворотки или крови больных шизофренией на метаболические, физиологические, морфологические характеристики различных биологических объектов, включая интактные организмы, клеточные суспензии, тканевые срезы (in vitro), поведенческие реакции (in vivo) и др.

Исторически начало изучения патогенеза шизофрении относится к 90-м годам XIX столетия, когда были сделаны первые попытки обнаружить токсическую субстанцию в жидкостях организма больных шизофренией. С тех пор в данном направлении было выполнено неисчислимо большое количество работ, результаты которых подведены в весьма многочисленных и обширных итоговых обзорах литературы [Kety S., 1959; Fessel W., 1962; Eiduson G., 1964; Weil-Malherbe H., Szara S., 1971; Wyatt R. et al., 1971; Bock E., Rafaelsen O., 1974; Domino E. et al.,, 1975; Meltzer H., 1976; Durrel J., Archer E., 1976, и др.].

Значительное число исследований этого плана было сделано и в нашей стране [Ландо И., 1959; Кузнецова Н. И. и др., 1961; Андерс В. Н., 1969; Ромашенко В. А. и др., 1969; Фактор М. А., 1970; Хаханова Н. Л., Лидеман Р. Р., 1970; .Ус Г., Божко Г. .X., 1971; Солнцева Е. И.,, Андерс В. Н., 1972; Гулидова Г. П., Полянская Н. П., 1973; Солнцева Е. И., 1973; Солнцева Е. И., Коробков Г. Н., 1976, и др.]. Так,, например, С. П. Зелинский (1953) обнаружил тормозящее действие сыворотки крови больных острой шизофренией на дыхательные процессы ткани мозга человека и мышей.