Особенности показателей белково-азотистого обмена 3
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

В биологическом направлении большая серия работ проведена по изучению влияния сыворотки крови больных шизофренией на млекопитающих и другие живые объекты. Бушар еще в 1882 г. сообщил о повышенной смертности кроликов после внутривенного введения им сыворотки от больных шизофренией. Уже в самом начале исследований было обнаружено, что в отличие от здоровых людей и больных маниакально-депрессивным психозом сыворотка крови больных шизофренией способна вызвать гибель или торможение ряда биологических (в частности, головастиков, личинок и др.) тест-объектов [Малне Г. Ю., 1947; Fisher R., 1953]. Причем это действие оказалось особенно значительно выраженным в острый период и уменьшалось в период ремиссии заболевания [Flichet Н., 1954].

R. Heath и соавт. в 1957 г. выделили из крови больных шизофренией белковое соединение,, названное ими тараксеином, вызывающее при введении здоровым людям кратковременные психические расстройства, напоминающие шизофренические. Авторы показали, что эффект зависит не столько от формы шизофрении, сколько от дозы вводимого препарата.

R. Geiger (1963) в серии опытов установил, что введение в питательную среду живых культур эмбриональной и зрелой нервной ткани сыворотки больных шизофренией или тараксеина приводило к повреждению клеточных мембран и дендритов, а также к нарушениям «пульсаторной» активности нейронов.

С. Frochman (1960) впервые обнаружил, что нативная плазма крови больных шизофренией меняет в сторону повышения коэффициент лактат/пируват в среде инкубации куриных эритроцитов. Позднее S. Makenau и соавт. (1969) изучили ряд биохимических показателей (коэффициент лактат/пируват, 3,4-диметоксифенилэтиламин, S-макрогло-булин,, гемагглютинация с кроличьими эритроцитами, бел-ковосвязывающий йод) у монозиготных близнецов, дискор-дантных по шизофрении. Авторы (среди которых был и С. Frochman) доказали возможность с высокой точностью отличать плазму больного шизофренией по этим параметрам. Подобные сообщения появлялись и в дальнейшем, однако в них подчеркивалось, что токсическое действие может проявляться и при ряде других психических и соматических заболеваниях. Было отмечено, что сыворотка крови больных шизофренией обладает многофакторным влиянием. Так, Т. Sjovall (1947) обнаружил одновременно летально-токсический и гемоглобинурический эффект (при нагревании сыворотки второй исчезал раньше, чем первый). F. Georgy, G. Mall (1959) показали, что в сыворотке крови может содержаться белковый ингибитор, препятствующий ее токсическому началу. Позднее в серии работ были выявлены и другие виды токсического действия сыворотки крови больных шизофренией [Ромасенко В. А., 1967; Кобринский Г. Д. и др., 1967] в виде микроскопической дистрофии в паренхиматозных органах экспериментальных животных или задержки их роста и развития. В разные годы были получены результаты, прямо противоположные этим [Морухович М. П., 1938; Guilmot А., 1952, и др.]. Однако большинство исследователей признают наличке таких многоплановых эффектов [Вартанян М. Е., Фактор М. И., 1970; Солнцева Е. И., Андерс В. Н., 1972;

Солнцева Е. И., 1973, 1976]. В ряде работ показана цитотоксичность сыворотки крови больных шизофренией in vitro и зависимость эффектов от характера течения заболевания, психического состояния больных, содержания в крови азотсодержащих веществ. В дальнейшем подобные эффекты были многократно отмечены и в опытах in vitro, что достаточно подробно освещено в ряде обзоров литературы [Фактор М. И.,, 1970; Гулидова Г. П., 1973; Солнцева Е. И., 1972, 1976; Полянская Н. П., 1981].

М. И. Фактор (1970) в крови у больных шизофренией обнаружила высокомолекулярное белковое соединение, ответственное, как полагает автор, за мембр’анотропный эффект сыворотки. Препаративное разделение белков сыворотки крови больных шизофренией позволило установить, что биологически активный фактор относится к соединениям с электрофоретической подвижностью р-глобулинов; постоянное наличие при этом липопротеидного компонента говорит в пользу тесной связи этого начала с |3-липопротеи-дом. Кроме того, в опытах in vitro выявлено тормозящее влияние сыворотки крови больных шизофренией на процесс обновления белка (задержка включения валина-С14 в белки диафрагмы крыс), причем этот эффект и антимитотиче-ская активность (in vitro, in vivo) были свойственны непрерывнотекущему и шубообразному течению заболевания. Кроме того, отмечена связь антимитотического эффекта с преальбуминовой фракцией сыворотки.

Данные литературы свидетельствуют о том, что изменение белкового обмена у больных шизофренией довольно часто рассматривают именно с позиции аминотоксической гипотезы заболевания [Heath R. et al.„ 1957; Bock E., Rafaelsen O.,, 1974].

Поиск новых доказательств наличия уже выявленных токсических белковых субстанций продолжается и по сей день [Солнцева Е. И. и др., 1975; 1982; Фактор М. И., 1982, и др.]. Предполагают, что, именно сдвиги в белковом обмене приводят к нарушениям конфигурации молекул, способствующим повышению проницаемости, ГЭБ для токсических продуктов обмена [Лукаш Н. А., 1974].

К. Warner и соавт. (1972), С. Harmison,, С. Frochman (1972) установили, что токсический фактор не имеет отношения к комплементзависимому гемолизину той же плазмы,, ,а характеризуется как липопротеин (мол. масса 400 000), содержащий 80% липидов и мигрирующий при электрофорезе с а-глобулином. Причем белок этого фактора из сыворотки крови больных шизофренией содержит больше а-геликса, чем подобный белковый изолят контрольной плазмы, поэтому первый был назван S-протеином в отличие от нормального С-протеина. Ранее С. Frochman и соавт. (1971) выделили из плазмы больных шизофренией низкомолекулярный белок, который обладает контрдействием на эффекты аг-глобулина в отношении поглощения триптофана куриными эритроцитами и в то же время уменьшает содержание а-геликса в белковой структуре и ее фрагментах в низкомолекулярной фракции.

Е. Воск и соавт. (1971) при шизофрении было выявлено повышение по сравнению с контролем ai-антитрипси-на, орозомукоида и гаптоглобина, снижение аг-макрогло-булина, p-липопротеина, аг-Н-Б-гликопротеина. Причем сходная, но не идентичная картина была получена и у больных с маниакально-депрессивным психозом.

Однако ни в одной серии работ не было получено однозначного ответа на вопрос о специфичности только для шизофрении какой-либо белковой субстанции. Поэтому J. Durrel, Е. Archer (1976), подводя итоги современного состояния проблемы, заключают, что установленным можно считать лишь более высокие, чем в контроле мембрано-тропные эффекты плазмы некоторых популяций больных шизофренией; эти эффекты, вероятно, обусловлены наличием в плазме комплементзависимых антител, подтверждением чего служит схожее влияние антисыворотки кроликов, сенсибилизированных куриными или бараньими эритроцитами. В то же время авторы подчеркивают, что до сих пор остаются нерешенными вопросы о наличии первичности или случайности при шизофрении мембранотропного фактора плазмы, о связи фактора с антителами, аг-липо-протеином или p-фракцией и о специфике или гетерогенности предполагаемых антител для подтверждения или опровержения вирусной, иммунологической или другой (инфекционной) теории патогенеза шизофрении.

Приведенный выше краткий обзор литературы позволяет сделать вывод не только об отсутствии единства точек зрения, но и о том, что вряд ли есть большие перспективы на всех тех путях научных поисков, которые велись и ведутся различными исследователями по анализу патогенетической роли особенностей белково-азотистого обмена при шизофрении-

В настоящее время установлено, что в условиях гипоксии и связанных с ней гормональных дисфункций (чаще снижения кортикостероидной активности) в организме человека и экспериментальных животных наблюдается значительное уменьшение амидированности и аминированно-сти белков [Дружевская Т. С., 1980], свидетельствующее о грубой перестройке молекул белков, их физико-химических свойств и структуры (конформация и конфигурация), о снижении уровня «структурных барьеров», защищающих пептидные свхязи от «протеолитической атаки».

Важность этих изменений очевидна, поскольку в настоящее время доказана связь между патологическим состоянием в эмоциональной сфере и содержанием амидных групп белков в сыворотке крови, а также в ткани центральной нервной системы [Гершеновкч Э. С. и др., 1970]. Причем Н. А. Лукаш (1974) нашла у больных шизофренией низкое плазменное содержание амидных групп.

С целью уточнения патохимического механизма автор провела сравнительный анализ содержания в крови у наблюдаемых больных шизофренией альбуминов, а-глобулинов и динамики белковосвязанных кортикостероидов. Обнаружено «парадоксальное явление» в виде значительного увеличения уровня а-глобулинемии и выраженного снижения при апатико-абулической форме заболевания концентрации ассоциированных с белком гормонов. Последнее дало основание предположить, что изменение связывания кортикостероидов белками сыворотки крови в свою очередь может быть результатом модификации структуры этих белков. Кроме того, выявлена определенная зависимость между отклонениями в содержании свободных гормонов и количества амидных групп в белках крови.

Изложенные данные о нарушениях амидированности сывороточных белков при патологии эмоций (и при шизофрении) позволяют предполагать, что происходящие в этих условиях модификации свойств белков сыворотки крови на фоне изменений «настройки» гипоталамуса *могут быть следствием гормонально опосредованных преобразований функциональных групп белков, в том числе амидных.

В плане обсуждения и объяснения полученных нами результатов при изучении у наблюдаемых больных шизофренией особенностей белкового и азотистого обмена можно выделить несколько других пунктов, тесно связанных с названными, тем более если учесть данные Э. С. Сафара-лиевой (1981), которая подчеркивает, что ряд азотистых метаболитов при избыточном накоплении их в крови и тканях (чаще при гипоксических состояниях) могут оказывать токсический эффект на клеточные мембраны. При этом одновременно наблюдается нарушение процессов связывания аммиака с глютаминовой кислотой. Понятно, что

это особенно неблагоприятно сказывается на мембранах мозговых клеток и способно существенно расстроить единство системы тормозно-возбудительных реакций. Общее же токсическое воздействие может углубить гипоксические явления. Причем такой токсический эффект объясняет известное влияние сыворотки крови на жизнедеятельность экспериментальных объектов, в частности, подобные цитотоксические явления наблюдаются при добавлении к ним крови больных шизофренией.

С этих позиций можно рассматривать и положительные эффекты гемодиализа у ряда больных шизофренией [Fogelson D., 1980; Letin М.„ 1981], так как выяснено, что при данном лечебном мероприятии, применяемом при различных состояниях, обусловленных гипераммониемией (уремия), токсикозом и другими патологическими факторами, из крови удаляется избыток таких низкомолекулярных веществ, как мочевина, креатинин, производные гуанидина, фенол, ароматические вещества, сульфаты и др., [Гудимм В. И. и др.,, 1980].

Следует подчеркнуть, что зачастую важны не только количественные характеристики содержания мочевины, а и ее взаимоотношение с другими метаболитами.

В связи с тем, что транспорт углеводов является не только энергозависимым процессом, но и опосредуется через трансмембранный белковый- переносчик [Бекку-жин А. Г., 1975], причем сам перенос связан с конформацией белковых молекул клеточной мембраны [Лукаш Н.А., 1974], можно предположить и определенное влияние на его характер тех белковых модификаций, которые имеются при шизофрении. Кроме того, заболевание может сопровождаться торможением внутриклеточного поступления глюкозы и вследствие известной чувствительности данной реакции к ингибиторам энергетического обмена [Бекку-жин А. Г., 1975],, тем более что сам фактор ингибиции клеточной энергетики при шизофрении доказан.

При шизофрении, не исключена возможность компенсаторного характера нарушения обмена мочевины и в направлении ее более значительного,, чем в норме, участия в процессах ресинтеза глюкозы. В физиологических условиях этот процесс, как выяснено, имеет место в достаточно ограниченной степени [Вельтищев Ю. Е.,( Кисляк Н. С., 1979].

Подобное предположение основывалось на ряде имеющихся в литературе данных, в первую очередь на работе Н. А. Лукаш (1974), которая, изучая взаимодействие мочевины с белками мозга, сделала вывод о ее большой роли в защитных эффектах, в частности, при гипероксии. Причем автор подчеркивает, что, кроме хорошо известных функций азотистого экскрета [Haulice J. et al., 1979; McMurray W., 1980], мочевина в организме человека участвует в некоторых процессах регуляции обмена веществ (в том числе белково-аминокислотного).