Особенности показателей белково-азотистого обмена 4
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Мочевина в физиологических концентрациях снижает растворимость белков мозга. В таких системах мочевина функционирует как дополнительная межмолекулярная связка, сдвигающая равновесие в сторону меньшей солюбилизации. Наиболее благоприятные условия для образования межмолекулярных центров ассоциации мочевины возникают в системах сильно взаимодействующих белков, в частности, в липопротеидных комплексах мембран. Она занимает одно из центральных мест в регуляции метаболизма и функции нервной системы [Векслер Я. И. и др.,

1980]. Последнее, с нашей точки зрения, весьма важно, особенно в свете тех существенных мембранных расстройств,, которые обнаруживаются в острой фазе шизофрении [Stephans J., 1964; Cho Н., Meltzer Н.„ 1974; Melt-zer Н., 1976]. Однако с учетом «конкурентоспособности» мочевины не исключена возможность влияния именно конкурентных механизмов и в отношении изменений у больных белково-липидных взаимосвязей.

Важным свойством умеренно высоких концентраций мочевины является торможение перекисного окисления липидов [Лукаш И. А., 1974]. Как показал Б. Н. Тарусов (1976), липидные перекиси существенно нарушают конформацию белково-липидных комплексов, тем самым повышая проницаемость мембран. Важность этих факторов очевидна, особенно если учесть, что перекисное окисление липидов при шизофрении ускорено [Лидеман Р. Р., 1981].

В высоких денатурирующих концентрациях мочевина, наоборот, стимулирует активность таких процессов, действуя как «хаотропный агент». В этих условиях мочевина ассоциирует с белками в огромных количествах, изменяет систему водородных связей и гидрофобных взаимодействий. При невысоких концентрациях число связываемых центров весьма ограничено. Следует заметить, что хотя мочевина и не является истинным антиоксидантом, а действует, скорее всего, на процессы регуляции перекисного окисления, важность ее подобного конечного метаболического эффекта весьма значительна, особенно если учесть следующее.

В ‘настоящее время, как известно, особенно возрос интерес к аберрантным соединениям с замещением в положении «6» фенольного кольца [Левин С. Л., 1977], так как выяснено, что и другие нейроамины с замещениями в положении «6» (6-ДОФА, амино-дофамин; 6,5-серотин и др.) обладают токсическими свойствами [Blank С. et al., 1972; Jonsson V., Sachs Ch.,. 1973]. Причем полагают, что одним из звеньев механизма подобных эффектов данных субстанций при шизофрении является неэнзиматическое накопление в нейронах 6-оксидофамина, НА и ковалентное соединение их с нуклеофильными группами.

Следует обратить внимание на то, что 6-оксидофамин увеличивает концентрацию перекисного соединения (Н202) в мозге в 12 раз. Эти данные сопоставимы со сведениями о нарушении метаболизма в митохондриях мозга при шизофрении, при котором возникает большое количество не-доокисленных продуктов и нарушается процесс образования или разложения перекисных соединений [Гулидо-ва Г. П. и др., 1974]. Доказано, что энергетический обмен митохондрий мозга существенно улучшается при введении антиоксидантов.

Таким образом, возможно, что у больных шизофренией можно провести вполне определенную параллель между солюбилизирующими, меняющимися в зависимости от условий, гидрофильно-гидрофобными и протекторными компенсаторными влияниями умеренно повышенных концентраций мочевины и ДА-ергическими нарушениями. Тогда можно говорить о вероятности защитного, белковопротекторного механизма, как о биохимической сущности хронического повышения содержания мочевины в крови у наблюдаемых больных шизофренией. Однако само по -себе явление хронически повышенного уровня мочевины, естественно, не может оставаться безразличным для организма, так как способно вызывать различные побочные эффекты.

Токсические воздействия мочевины на структурные и функциональные единицы и системы организма известны давно. Однако знания в данной области постоянно дополняются и уточняются. Так например, Н. С. Казанская, Л. П. Алексеенко (1973) указывают на существование генетически детерминированных нарушений в цепи образования мочевины (Кребса — Ханзелайта) и обусловленных ими заболеваний. Одним из главных симптомов при этом являются гипераммониемическая интоксикация, психические расстройства и олигофрения. Относительно важности таких токсических эффектов и взаимосвязи их с развитием психических эффектов и явлений свидетельствовали В. П. Протопопов (1946) и R. Gjessing (1932, 1966), которые у больных с периодической кататонией обнаружили прямую связь между психическими нарушениями и фазовыми колебаниями баланса азота в виде периодов его ретенции и компенсаторного выведения. Согласно мнению авторов, развивающаяся при этом аутоинтоксикация продуктами извращенного белкового обмена как раз и способствует проявлению шизофрении. В. П. Протопопов полагал, что недостаточно обезвреженные производные ароматических соединений (азотистые шлаки) белкового обмена действуют на окислительные ферменты центральной нервной системы, вызывая мозговую гипоксию, повышенный тканевой распад и другие расстройства метаболизма мозга. Прй этом реактивность «конституционально слабых» нервных клеток у этих больных как раз и начинает функционировать по типу «гипноидного синдрома».

М. А. Чалисов (1972), изучая оттекающую от мозга больных шизофренией кровь, обнаружил задержку в ней азота в виде мочевины, креатина, креатинина и ароматических соединений.

В связи с обнаруженными, нами параллелями динамики показателей мочевины в крови у наблюдаемых больных и гипергликемическими величинами (особенно четкие в конце нагрузочных тестов) приведем для объяснения ряд литературных данных. Так,, например, S. Penpargkul и соавт. (1975) показали, что острое или хроническое повышение в крови концентрации мочевины значительно подавляет в перфузионном изолированном сердце крыс поглощение глюкозы и метаболический оборот гликогена. А. Маппап и соавт. (1975) у крыс in vivo нашли в тех же условиях активацию пентозофосфатного пути превращения глюкозы и усиление липогенеза. R. De Franzo (1978) обнаружил, что при высокой концентрации в крови мочевины снижается общая скорость утилизации в организме глюкозы. Автор полагает,, что определяющим механизмом глюкозной интолерантности является снижение чувствительности тканей к инсулину, и, возможно, уменьшение чувствительности р-клеток поджелудочной железы к стимулирующему влиянию самой глюкозы. Причем автор подчеркивает обнаруженное сходство между нарушением обмена глюкозы при уремии и юношеской форме сахарного диабета. При уремии более выражено снижение чувствительности тканей к инсулину, а при юношеском диабете — (3-клеток к глюкозе и нарушение их функции.

Несомненно, что выявленные изменения являются звеньями патогенеза шизофрении, но, как показывает обзор литературы и собственные данные, не определяющими сущность, а «обычными» промежуточными его этапами. Вероятно, именно вследствие многообразия модулирующих эффекторов различные авторы в отдельные фазы заболевания и при наличии других превходящих моментов (клинический вариант, лекарственная терапия, возраст, длительность, диета и др.) получают при исследовании белковых фракций далеко не однозначные результаты. Последствия модуляций (в результате срыва адаптации) из защитных по биологической сущности реакций превращаются в патологические. Именно с этими механизмами мы склонны связывать аминотоксические эффекты сыворотки крови и других биологических жидкостей больных шизофренией. Подобные же постулаты дают возможность понять и объяснить разную индивидуальную степень выраженности токсических эффектов, а также определенные динамические их характеристики в зависимости от ряда вышеизложенных моментов (острота заболевания, длительность лечения и др.).

В подобном же аспекте следует, вероятно, рассматривать и теорию об аутоаллергическом патогенезе шизофрении. Эту теорию развивали многие исследователи. Однако, в настоящее время акцент все больше переносится на вторичность взаимосвязи аутоиммунологических и психосоматических проявлений. С. Ф. Семенов (1981), видный специалист в этой области исследования шизофрении,.полагает, что имеющийся при шизофрении нейроиммунный комплекс выступает как единая система реактивности, которая свидетельствует о снижении уровня адаптации как в центральных, так и в периферических звеньях физиологических функций (в частности, аппарата активных движений).

С этим заключением трудно не согласиться. Дело не только в том, что, как свидетельствует Н. Meltzer (1976), западные исследователи все дальше отходят от теории аутоаллергии как основы патогенеза шизофрении. Проти-вомозговые антитела находят при очень многих патологических состояниях. В частности, 3. И. Голубовская (1970) уже сравнительно давно предлагает метод ранней диагностики внутриутробной церебральной патологии у плода и новорожденного с помощью определения противомозговых антител. Причины же их появления, по данным автора, чрезвычайно многочисленные. Это главным образом патологические состояния матери, обусловливающие гипоксию (рвота беременных, токсикозы, угрожающий выкидыш, инфекция, лекарственная интоксикация, эндокринопатия, стресс и др.).

Таким образом, поиски первичного противомозгового аллергена не считаются перспективными. Но главное в том, что само появление противомозговых антител (и противо-мышечных, согласно С. Ф. Семенову, 1981) доказывает верность наших предположений, что в данном механизме определяющими могут являться модуляции липидного и белкового обмена, конформации белковых молекул (в том числе и мембран клеток). С нашей точки зрения, именно эти расстройства и могут служить пусковой реакцией комплексной аутоаллергии, свойственной многим токсическим и гипоксическим состояниям, психическим и соматическим заболеваниям [Петров Р. В., 1979, 1981].

Подтверждением этого является ряд последних работ. Так, Л. Л. Прилипко, Р. Р. Лидеман (1982) указывают на то, что одним из факторов модификации мембраносвязанных белков при шизофрении и, следовательно, изменения функции и структуры мембран является увеличенная активность перекисного окисления в них липидов. Авторы, учитывая факт повышения содержания в периферической крови больных шизофренией продуктов перекисного окисления липидов, предполагают, что при этом заболевании изменяются свойства рецепторных белков и может иметь место модификация других белковых образований мембран нервных клеток. В связи с этим они считают перспективным рассмотрение именно с этих позиций факта выявления при шизофрении антигенов мозга и антител к ним, поскольку авторы обнаружили резкое повышение титра антител к антигенам мозга при введении животным крови тех больных, у которых в крови наблюдалось значительное увеличение гидроперекисей липидов.

Таким образом, результаты собственных исследований и данные литературы дают все основания заключить, что при шизофреник происходят расстройства в белково-азотистом обмене. Вероятнее всего, все они обусловлены вторичными патохимическими механизмами (гипоксия, гипо-энергизм, расстройства углеводно-липидно-белковых взаимосвязей и др.), индуцирующими конформационное изменение белковых молекул. Несомненно, что выявленные изменения находятся в единой цепи дисметаболизма, свойственного шизофрении, и носят компенсаторно-приспособительный характер. В то же время они не являются строго специфическими для данного заболевания, а потому не могут служить его видовым маркером. Однако взаимосвязь расстройств белково-азотистого обмена с нарушениями метаболизма углеводов и липидов позволяет рекомендовать обнаруженные модуляции для разработки дополнительных биохимических тестов, используемых при шизофрении в прикладных целях.

Кроме того, имеется перспектива для направленного изучения патохимии белково-азотистого обмена в сочетании с другими метаболическими параметрами (углеводы, липиды) с целью уточнения механизма положительных или отрицательных эффектов комплексной терапии заболевания (включая гемодиализ и сорбционные методы).