ПАТОХИМИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА 2
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Он отражает результирующую взаимоотношений между всеми слагаемыми системами мониторного слежения за процессом регуляции, гомеостаза глюкозы в любой момент исследований. При шизофрении в целом показатели ИАИ ниже, чем в контроле, исключая показатели натощак и спустя 1 ч после нагрузки глюкозой.

Обращает внимание, что и у больных МДП показатели адекватности примерно так же отличны от контрольных величин. Следовательно, подобный результирующий способ оценки отношений внутри системы «инсулярный аппарат— углеводный обмен» при шизофрении и МДП недостаточно высоко информативен для дискриминации расстройств. Вероятно, это происходит вследствие сложения разнонаправленных по механизмам действия патохимических эффектов.

Из приведенных данных отчетливо видна значительная вариабельность показателей ИРИ в крови у наблюдаемых больных шизофренией. Однако, несмотря на довольно большие индивидуальные колебания, у всех обследованных больных сохраняется единая качественная направленность расстройств инсулиносекреции. Причем данная закономерность особенно отчетливо прослеживается при анализе динамики уровней инсулинемии и показателей резервов инсулиносекреции на фоне нагрузочных тестов. Подобный характер активности инсулярного аппарата дает основание говорить о стойкости модуляций инсулиносекреторных механизмов.

Таким образом, в целом конечный метаболический эффект инсулина у нелеченных больных с активным шизофреническим процессом не всегда адекватен гликемии и не обеспечивает нормальный гомеостаз глюкозы. Следует подчеркнуть и то важное обстоятельство, что величины ИРИ могут быть снижены у больных МДП, хотя и менее выражено, чем при шизофрении. Следовательно, и при данном психозе наблюдается неадекватность конечного метаболического эффекта инсулярного аппарата (несмотря на то, что абсолютные величины ИРИ в крови у больных МДП нередко существенно выше нормальных). Выявленные в данной группе больных серьезные нарушения углеводной толерантности указывают на необходимость учета при комплексной оценке адекватности регуляции гликемии функционального состояния других гормональных звеньев. Вероятно, при анализе патохимических механизмов этих сдвигов должны приниматься во внимание также и контра-регуляторные воздействия САС.

Рис. 17. Характер и количество коррелятивных связей между параметрами обменных процессов и показателями гормонального статуса в

контроле.

Периоды исследования: натощак (I), через 1 и 2 ч после нагрузки инсулином (II, III), через 1 и 2 ч после нагрузки глюкозой (IV, V), (—)—обратная (отрицательная) корреляция.

Для изученных групп больных шизофренией и МДП в острую стадию заболевания были характерны сочетанные модуляции функционального состояния САС и инсулярного аппарата. Однако данные модуляции во многом разнохарактерны, что отражает неоднозначность вызвавших их патохимических механизмов. Подобный вывод имеет теоретическое и прикладное значение.

Для того чтобы оценить степень надежности полученной информации при исследовании гормоцально-метаболи-ческих взаимосвязей в, общих патохимических механизмах, свойственных шизофрении, мы провели коррелятивный анализ этих данных. В расчет принимался весь комплекс тех исследуемых обменных параметров, которые были

Рис. 18. Характер и количество коррелятивных связей между параметрами обменных процессов и показателями гормонального статуса у больных шизофренией Обозначения те же, что на рис. 17.

включены в математическую программу при построении ЛДФ, рассмотренной нами выше. Причем учитывались лишь те связи, достоверность корреляции которых не была ниже, чем р<0,05, а показатель «г» которых свидетельствовал о тесноте взаимоотношений между гормональной активностью и функциональным соотношением метаболических систем гомеостаза («г» не менее ±0,45).

На рис. 17 представлен характер таких прочных коррелятивных связей, определенных в контрольной группе у клинически здоровых людей.

Рис. 18 наглядно демонстрирует существенные отличия коррелятивной системы связей между гормонально-обменными признаками у наблюдаемых больных шизофренией от контроля. При этом отчетливо прослеживается исчез-

Рис. 19. Характер и количество коррелятивных связей между параметрами обменных процессов и показателями гормонального статуса у больных маниакально-депрессивным психозом.

Обозначения те же, что на рис. 17.

новение нормальных отношений между рядом изучаемых параметров (например, между НА и СОЭ,, ИРИ и СЖК, А и гликогеном, НА и сахаром крови и др.) наряду с возникновением многих «новых», патохимических по своей сути, связей (например, НА — гликоген, ИРИ — пируват и лактат, НА — пируват и др.).

Сами эти связи отражают компенсаторный характер возникающих гормонально-метаболических отношений с направленностью на гормональный контроль, в первую очередь параметров углеводного обмена.

Как свидетельствует рис. 19, отражающий анализ характера корреляций между гормонально-обменными показателями, проведенный в группе больных МДП,, результаты существенно расходятся с контролем и с таковыми у больных шизофренией.

Во всей проанализированной профильной литературе, освещающей различные стороны гормонального статуса больных шизофренией, основной акцент делается на оценку патогенетической роли обнаруживаемых гормональных и нейромедиаторных сдвигов. Важность подобных исследований несомненна. Однако обращает внимание отсутствие среди изучающих проблему авторов единого мнения об особенностях этих аспектов патогенеза шизофрении. Кроме того, выводы данных публикаций, к сожалению, практически не выходят за рамки теоретических изысканий.

Следует отметить, что в отечественной и зарубежной литературе имеются указания на попытки разработать достоверные критерии дифференциальной диагностики различных форм психопатологии, дополняющих обычные клинические способы с помощью анализа ряда показателей гормонального статуса испытуемых. Так, И. П. Анохина и соавт. (1979—1982), Н. В. Агазаде (1980), Г. Б. Дмитриева (1980), В. Н. Васильев (1980) подчеркивают принципиальную возможность и перспективность использования в целях дифференциации различных вариантов депрессивных состояний, включая и шизофрению, анализ содержания в крови и моче КА и их метаболитов (в том числе и на фоне нагрузочных тестов, например, при введении L-ДОФА).

J. Schildkrauft и соавт. (1978), J. Overall,, L. Hollister (1979), К. Kleesieck и соавт. (1980) пишут о перспективах применения нескольких нагрузочных тестов (в частно: сти, инсулином, гонадо- и тиролиберином) с параллельным изучением гормонально-метаболических параметров (например, содержания глюкозы, пролактина, тиротропи-на, кортизола, МАО, КА и метаболитов).

Р. Uytdenhof и соавт. (1982) на основании обзора литературы и собственных данных приходят к выводу о необходимости изучения ряда биологических показателей (включая гормональные) в качестве теста для оценки эффективности лечения и прогнозирования его конечных результатов у различных больных психозами.

Однако, во-первых, до сих пор в литературе нет четких методических указаний относительно диагностики шизофрении путем клинико-гормонального обследования больных, во-вторых, учитывая сложность самого способа исследований, подобные методы пока еще не готовы к широкому внедрению в повседневную практику психиатрической службы.

В то же время сам характер закономерностей, найденных в процессе анализа собственных данных, и перспектива практического их использования при разработке дополнительных диагностических критериев диктовали нам настоятельную необходимость их обсуждения с позиций выяснения патохимических механизмов, и тем самым раскрытия ряда гормональных звеньев патогенеза острого, активного шизофренического процесса (нелеченного).

Выявленные особенности функционального состояния САС в острой фазе нелеченного активного шизофренического процесса имеют большое научно-практическое значение. Так, например, инверсия нормального хода кривой адреналинемии как на фоне нагрузки инсулином (спустя * 1 ч), так и глюкозного стимула (особенно в конце теста), отражает наличие у больных наблюдаемой группы дисфункции гормонального звена САС. Однако отсутствие резкой выраженности сдвигов и главное абсолютного их постоянства не дает оснований расценивать дисфункцию гормонального звена САС в качестве истинной патохимической модификации, специфичной для острой шизофрении.

Уменьшение в крови до субнормальных цифр содержания А, обнаруженное у этой группы больных в ответ на инсулиновый стимул, отражает, с нашей точки зрения, более высокую чувствительность их организма к экзогенному гормону, нежели к должным эндогенным его эффектам. В то же время подобное снижение, возможно, является признаком извращения реакции систем гомеостаза в условиях недостатка наличных резервов инсулярного аппарата. Во всяком случае такая инверсия может послужить отправной точкой для последующего изучения тонких сторон механизма лечебного действия инсулино-шоковой терапии активного шизофренического психоза.

Отсутствие на фоне обнаруженных изменений уменьшения показателей адреналинемии после введения глюкозы дает возможность объяснить одну из вероятных причин выявленного при шизофрении патохимического феномена в виде измененного ГГК. Подчеркнем и то, что степень и стабильность гипернорадреналинемии указывают на вероятную закономерность для острой фазЬг заболевания данной патохимической модуляции. К этой же категории биохимических нарушений следует отнести и высокую суммарную катехоламинемию, отражающую у наблюдаемых больных общую гиперактивность функции САС.

Изложенные факты говорят о возможном прикладном значении выявленных гормональных дисфункций внутри

САС. Они доказывают закономерность и объясняют возможные причины ряда метаболических сдвигов, обнаруженных при анализе у наблюдаемых больных шизофренией особенностей углеводного (ГГК, сдвиг влево отношения Л/П, гликогенсинтетическая направленность, преобладание гликолиза), липидного (уменьшение содержания СЖК, расстройство отношений «СЖК— глюкоза») и белкового (нарушение белкового спектра, сдвиг в отношениях «СЖК — мочевина», «глюкоза — мочевина» и др.) обмена. Эти доказательства подчеркивают перспективу и необходимость использования обнаруженных метаболических и гормональных модификаций при разработке дополнительных параклинических диагностических тестов, отличающих больных шизофренией от психически здоровых людей.

В теоретическом аспекте важно то, что полученные результаты подчеркивают ведущую патогенетическую роль гиперкатехоламинемии в развитии острого психопатологического состояния (и шизофрении и МДП).

В то же время полученные при исследованиях сведения не дают полного и окончательного ответа на вопрос о том, являются ли типы диссоциаций внутри САС первичным звеном патогенеза шизофрении (или МДП). Скорее всего они вторичны и индуцированы метаболическими дисфункциями, занимающими по отношению к гормональным более раннее во временном аспекте звено в сложной и многокомпонентной цепи причинно-следственных связей в процессе фенокопирования заболевания. Однако подчеркнем, что в любом случае имеются неопровержимые доказательства самого факта участия гиперактивности САС в формировании патохимии шизофрении.

В частности,, сейчас твердо установлено, что КА является в организме самым мощным гликогенолитическим агентом [McMurrey W., 1980]. Они обладают многонаправленным действием на углеводный,, липидный и белковый метаболизм, участвуют в гормональном контроле гликолиза и отношений «СЖК — глюкоза» (цикл Рендла), способны активировать процессы липидной пероксидации через стимуляцию фосфолипаз (А„ D„ С), имеют и многие другие разнообразные эффекты.

Не меньшее практическое и научно-теоретическое значение имеют найденные у больных наблюдаемых групп изменения процессов инсулиносекреции.,

Так, например, выявленный в период активного неле-ченного шизофренического процесса достоверно низкий уровень эндогенной инсулинемии (примерно в 3 раза ниже, чем у здоровых) свидетельствует об имеющемся в этот период заболевания уменьшении наличных резервов инсулярного аппарата, а, уменьшение силы ответной реакции на инсулярный стимул и замедление индуцированных нагрузками темпов нарастания в крови показателей ИРИ отражают инертность инсулярного аппарата в данной фазе шизофрении.

Представленный выше расчет индексов резерва инсулярного аппарата показал, что для шизофрении характерен низкий уровень соответствия эндогенной активности этого звена гормонального контроля состоянию гликемии. Взаимоотношения между инсулинемией и гликемией несколько выравниваются лишь после повторного физиологического стимула в виде глюкозной нагрузки, что также отражает определенную инертность функции инсулярного аппарата. Кроме того, для шизофрении свойственно снижение его потенциальных резервов. Возможно, именно поэтому мы обнаруживаем при заболевании низкий уровень инсулинемии натощак и достоверное уменьшение ИНР.

Таким образом, вполне вероятно, что подобное функционирование инсулярного аппарата и состояние его резервов не могут обеспечить нормальное регулирование углеводного обмена с одновременным соблюдением постоянства уровня гликемии и физиологических колебаний концентрации в крови сахара на протяжении суток (на фоне пищевых, физических, психологических нагрузок и др.). Причем,, важны не только количественные, но и качественные особенности в виде парадоксальной ответной реакции инсулярного аппарата на физиологическое стимулирование глюкозой.

В то же время расчет индекса адекватности инсулинемии показывает, что при шизофрении организм в определенной степени поддерживает физиологический характер количественных отношений во взаимосвязях сахара и, инсулина крови. Возможно, что одним из патохимических механизмов такого относительного гомеостатического равновесия служит сама физиологически низкая гликемия в качестве истинного стимулятора функциональной активности ИА., В этих условиях для инсулярного аппарата «предлагается» очень умеренный, «сверхэкономный» режим работы. Поэтому обычное исследование параметров углеводного обмена (т. е. уровень сахара натощак) и функции инсулярного аппарата (эндогенная инсулинемия) по существу не дают информативной картины истинного функционального состояния внутри системы «инсулярный аппарат— углеводный обмен».

Только использование нагрузочных тестов может дать достоверную оценку компетентности функции инсулярного аппарата при различных клинических вариантах психоза (шизофрения, МДП и др,).

Выше отмечена характерная для острого периода не-леченной шизофрении отсроченность инсулинемии в ответ на обычные для инсулярного аппарата физиологические стимулы (глюкоза, экзогенный инсулин). Весь ход индуцированной нагрузками кривой показателей ПРИ, свойственный этим больным, позволяет говорить о торпидной чувствительности, инсулярного аппарата. Возможно, что подобное расстройство инсулиночувствительности обусловлено расстройством рецепции |3-клеток.

W. Gerok (1979), проанализировав роль клеточных рецепторов (КР), полагает, что именно их врожденный или приобретенный дефицит является причиной ряда эндокринных и метаболических расстройств (сахарный диабет, гипертиреоз, семейная гиперхолестеринемия). В случае диабета речь идет о КР к инсулину, при гипертиреозе — о КР к тиреотропину, о взаимодействии с этими КР специфических антител.и, в частности, длительно действующего тиреостимул:ятора; наконец, в случае наследственного нарушения липидного метаболизма — о рецепции липопротеидов низкой, плотности. Автор показал, что причиной гормональных или метаболических заболеваний может быть нарушение взаимодействия между химическим сигналом и специфическим ,КР. Это нарушение может проявляться в уменьшении числа рецепторов, их сродства к химическому сигналу и в изменении самого сигнала. Причем дефект КР возникает в результате экзогенных влияний или определяется генетическими причинами. При взаимодействии КР и сигнала могут изменяться характеристики рецептора, в частности, может уменьшиться концентрация КР при увеличении силы химического сигнала или при деградации последнего в процессе связывания с рецептором. Автор считает, что именно рецепторная концепция открывает новые перспективы в понимании патогенеза, в диаагностике и лечении подобных болезней.

На большое диагностическое значение исследований рецепторов указывают М. И. Балаболкин, Л. В. Недосу-гова (1980), анализируя, в частности, вопрос о КР к инсулину при идентифйкации различных нарушений углеводного обмена.

Мы полагаем, что подобные нарушения вполне могут наблюдаться и при психических заболеваниях, так как известно, что биологическое действие гормонов и нейромедиаторов зависит не .только от скорости их инкреции нейроэндокринным аппаратом, транспорта от места синтеза и выделения в кровь к органам и тканям «мишеням», но и от способности этих биологически активных веществ связываться с КР и стимулировать сигнал, ведущий к соответствующему физиологическому ответу. Напомним в связи с этим, что L. Bender и A. Bemji (1974) обнаружили снижение связывающей способности белков плазмы крови у больных шизофренией, а Н. А. Лукаш (1974) выявила у них уменьшение способности к связи 17-ОКС с транскор-тином.

Пептидная природа КР, сродственных к гормональным эффектам, с учетом приведенных сведений предполагает возможность расстройств при шизофрении не только самих процессов биосинтеза, транспорта и метаболизма гормонов, но и их клеточной рецепции (в частности, способности к связыванию со специфическим белком), а также «поломку» самого рецептора (например, вследствие конформации белковой молекулы).

Однако в настоящее время, располагая только имеющимися данными,, трудно дать окончательный ответ на вопрос о первичности или вторичности нарушений функционирования инсулинорецепторов при шизофрении.

Таким образом, очевидно, что обнаруженные в острый период нелеченной шизофрении нарушения в углеводном, липидном,, белковом обмене и функциональные сдвиги в деятельности инсулярного аппарата являются закономерными для данного заболевания, взаимосвязанными в единой цепи его патогенеза. Характер сдвигов, сочетанность и динамика подчеркивают их компенсаторно-приспособительную направленность.

Данные, которые имеются в настоящее время, не позволяют однозначно решить, является ли первичной в патохимических механизмах найденных модуляций дисфункция инсулярного аппарата либо она индуцирована расстройствами клеточного звена углеводного обмена, изменениями чувствительности (3-кЛеток поджелудочной железы к физиологическим стимулам, активирующим в норме ее деятельность, и другими внешними или внутренними эффекторами.

Названные аспекты проблемы патохимии шизофрении весьма важны в теоретическом и практическом плане и на-

Измеряющий

мяхакиам

Рис. 20. Механизм регуляции гомеостаза глюкозы (схема по Ю. А. Кня

зеву, 1969).


стоятельно требуют скорейшего разрешения предлагаемы; вопросов. От этого во многом, если не полностью, зависим распознавание ведущих механизмов патогенеза шизофре нии, выявление причин положительных или, отрицательны; эффектов ЭСТ или инсулино-шоковой тералии заболевания, показаний и противопоказаний к их применению, точность определения индивидуальных лечебных доз специальных препаратов, темп разработки новых,, наиболее, целесообразных способов лечения и многие другие органи зационно-методические моменты.