ПАТОХИМИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА 3
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Следует подчеркнуть,, что индексы адекватности инс>-линосекреции характеру динамики гликемии отражают Ht только взаимосвязь между двумя параметрами — ИРИ г сахаром крови, они являются производным взаимоотношений внутри сложной системы поддерживания Гомеостаза глюкозы, как и сама величина гликемии,, ИРИ служат как бы показателем конечного метаболического эффект: инсулина в его влиянии на сахар крови (рис« 20) На рис. 20 представлено схематическое изображение отдельных звеньев системы гомеостаза глюкозы, из которо-

го ясно, насколько сложно по результатам изучения только двух, хотя и важных, сопряженных параметров (ИРИ,, гликемия) установить возможное звено нарушений. В то же время видно, что сочетанный анализ, включающий исследование контрарегуляторных параметров, способен дать достаточный ответ о системе в целом и об отдельных ее звеньях. Поэтому рассмотрение вопросов о функциональном состоянии САС и инсулярного аппарата должно основываться лишь на динамическом, сочетанном анализе данных. Следует помнить, что именно от конкурентных, контрарегуляторных взаимодействий зависит конечный метаболический эффект на периферии любых гормональных влияний и, следовательно, состояние метаболических параметров (в частности гликемии). Кроме того, не следует забывать и то, что инсулярный аппарат в организме человека по своим регуляторным и метаболическим эффектам находится в «гормональном одиночестве», а ведущим его антагонистом являются КА.

Сообразуясь с этим, было необходимо проанализировать у наблюдаемых больных функциональное состояние антагонистической системы «инсулярный аппарат — САС» с помощью расчета ряда коэффициентов. Они введены Впервые и отражают, согласно механизмам гормональных взаимодействий, следующее: А+НА/ИРИ — общий баланс между функциональной активностью контр аинсулярных эффектов САС и статусом самого инсулярного аппарата; А/ИРИ — характер взаимоотношения между адреналовым, т. е. гормональным отделом САС и уровнем инкреции инсулярного аппарата; НА/ИРИ — степень взаимодействия между медиаторным звеном САС и функциональной активностью инсулярного аппарата.

С помощью этих величин были получены достаточные объективные сведения относительно характера взаимодействий внутри изучаемой системы. Исследование предлагаемых коэффициентов в динамике проведения нагрузочных тестов позволяло оценить компетентность и состояние баланса системы в процессе контрарегуляторных взаимоотношений, что наиболее важно для понимания интимных патохимических механизмов.

Отношения между САС и, инсулярным аппаратом в острую фазу нелеченной шизофрении существенно отличны от таковых у здоровых людей контрольной группы. Так, уже эндогенная величина общего баланса между САС и инсулярным аппаратом по коэффициенту А + НА/ИРИ оказалась значительно сдвинутой, в сторону преобладания (примерно в 5 раз) активности симпатико-адреналовых влияний. Причем анализ величин двух других коэффициентов позволил установить, что это преобладание идет главным образом за счет медиаторного звена САС. Показатели коэффициента А/ИРИ были у больных достоверно выше, чем в контроле, но лишь в 2 раза превышали норму, тогда как величины НА/ИРИ — более чем в 10 раз.

Выявленные факты весьма важны, так как известно, что медиаторное (НА) звено САС по гормональным эффектам во много раз менее активно, нежели адреналовое [Newsholme Е., Start С., 1977; Haulice J., 1978]. Этим объясняются сравнительно низкая гликемия натощак у больных с активным шизофреническим процессом.

Следовательно, для первичного случая нелеченной шизофрении характерно преобладание симпатических контра-инсулярных влияний в системе «САС — инсулярный аппарат», причем оно является стойкой модуляцией.

При МДП коэффициент А+НА/ИРИ, характеризующий общий баланс между САС и инсулярным аппаратом, во многом сходен по величине с показателями у больных шизофренией. Подобная закономерность важна, так как дает теоретическое обоснование конечного метаболического результата при наличии отмеченной выше межгрупповой разницы между отдельными параметрами углеводного обмена (в том числе, уровня гликемии и ГГК).

У больных МДП коэффициент НА/ИРИ был несколько выше контроля, но высокодостоверно ниже, чем у больных шизофренией, тогда как коэффициент А/ИРИ при МДП превышал норму более чем в 15 раз и примерно в 5 раз — соответствующий показатель у больных шизофренией. Следовательно, и для МДП характерна модуляция взаимоотношений, внутри функциональной системы «САС — инсулярный аппарат». Однако эта модуляция в сравнении с таковой в острой фазе шизофрении имела в наших наблюдениях противоположную направленность.

Оценку стабильности выявленных закономерностей мы провели, исследуя динамику анализируемых коэффициентов в процессе «расшатывания» подвижных гормонально-регуляторных систем с помощью нагрузочных тестов «плюс — минус». Из представленного фактического материала видно, что в целом выявленные у больных шизофренией и МДП модуляции сохраняются. Это подчеркивает их неслучайность и достаточно прочную закрепленность в общей системе измененного у обследованных больных гомеостаза, доказывая тем самым стабильность у них гормональной дисфункции, дискомпетентности и их разно-наиравленность.

На фоне общей сохранности расстройств взаимоотношений между САС и инсулярным аппаратом обращают внимание весьма интересные и важные динамические особенности. Так,, у больных шизофренией коэффициент А+НА/ИРИ сохраняет примерное качественное соответствие с ходом кривой в контроле, только на значительно более высоком уровне. Однако на фоне нагрузки инсулином спустя 1 и 2 ч и далее через 1 ч после введения глюкозы отмечается постепенное, но неуклонное снижение (более чем в 2—2,5 раза) показателей коэффициента в пользу ИРИ.

Возможно, что эти данные могут пролить свет на вопрос о механизмах терапевтического эффекта инсулино-шокового лечения шизофрении. Кроме того, выявлено, что на фоне нагрузки глюкозой, при сохранении значительного повышения абсолютных показателей гликемии и коэффициента А + НА/ИРИ, наблюдается инверсия кривой динамики коэффициента, особенно заметная в конце исследования; а именно в данной точке выявляется феномен, названный ГГК. Превышение контрольной величины коэффициента А + НА/ИРИ в острую фазу шизофрении составляет около 600%. Возможно, что в основе данного явления лежит контрарегуляторный эффект САС в ответ на увеличение, к этому моменту инсулярных экзо- и эндогенных влияний, который отражается в повышении значений коэффициента А+НА/ИРИ. Это является еще одним подтверждением правомерности оценки ГГК в качестве гормонально-обменной модуляции, свойственной острой не-леченной шизофрении. Кроме того, само появление контра-инсулярного эффекта отражает наличие специфического динамического действия инсулина на периферии (его конечного метаболического эффекта).

Таким образом, анализ динамики значений коэффициента А+НА/ИРИ открывает перспективу для раскрытия некоторых сторон механизма терапевтического действия шоковых доз инсулина при шизофрении. В целом же при остром психозе нелеченной шизофрении графический ход кривой этого коэффициента довольно, плавный,, что может отражать особую стойкость гормональных перестроек.

Совершенно иная картина обнаружена у больных МДП, динамика коэффициента А + НА/ИРИ у которых весьма выражена. Интересен тот факт, что в данной группе больных через 1 ч после нагрузки инсулином отмечается достоверное и очень резкое уменьшение величины коэффициента. Следует особо подчеркнуть, что падение это идет с уровня, превышающего норму более чем в 5—6 раз, до слабодостоверного отличия от контроля. Однако сразу вслед за этим, через 2 ч после инсулинового стимула, выявляется столь же резкий подъем графической кривой до исходного значения. Данные факты важны в том аспекте, что, могут отражать более раннее «включение» при МДП контрарегуляторных эффектов САС в отношении инсулярного аппарата.

Вероятно эти патохимические сдвиги входят в общие механизмы контраинсулярных эффектов, обнаруживаемых у больных МДП, а также служат причиной отсутствия у ряда больных эффекта от инсулино-шоковой терапии.

У больных МДП на фоне нагрузки глюкозой происходит уменьшение коэффициента А+НА/ИРИ, свидетельствующее об определенной активности у них реакции инсулярного аппарата на обычные физиологические стимулы. Хотя следует подчеркнуть, что повышение коэффициента при этом сохраняется на уровне, достоверно превышающем норму (больше чем в 3,5—4 раза). Последнее может служить объяснением наличия и при МДП явления ГГК (вследствие вероятного единства с шизофренией конечного метаболического эффекта при разных патохимических причинах).

Следовательно, общая сумма влияний САС в обследованной группе при МДП в целом более высока, чем при шизофрении, но их динамика при двух видах психозов разнонаправленна. Причем самая высокая подвижность суммарных гормональных отношений в системе «САС — инсулярный аппарат», свойственная МДП, вероятно, может служить отражением меньшей, чем при шизофрении, закрепленности гормонально-метаболических перестроек * и модуляций в системе гомеостаза у этих больных.

Таким образом, основываясь на полученных результатах, можно предположить возможность наличия в острую фазу шизофрении: значительных по выраженности контраинсулярных влияний; существенного снижения наличных резервов инсулярного аппарата; инертности его потенциальных резервов; расстройств инсулинорецепции и инсули-ночувствительности. В то же время при остром приступе МДП следует говорить о вероятности относительной инсу-линорезистентности при сохранности резервов функционирования инсулярного аппарата.

Анализ у наблюдаемых больных шизофренией и МДП общего характера взаимоотношений между симпатико-ад-реналовыми и инсулярными эффектами свидетельствует: 1) о возможности патогенетической роли расстройств в этих системах при данных формах психозов; 2) о наличии существенной дискомпетенции функционирования какСАС, так и инсулярного аппарата;' 3) о патохимической разнонаправленное™ сдвигов в изученных гормональных звеньях гомеостаза; 4) о вероятности единства конечного метаболического эффекта при различных сочетаниях дисфункций внутри системы «САС— инсулярный аппарат».

С учетом общего характера выявленных закономерностей были рассмотрены особенности функциональных взаимоотношений между инсулярным аппаратом и отдельными звеньями САС. Найдено, что при активной нелеченной шизофрении наиболее выражено превышение в сравнении с контролем показателей коэффициента НА/ИРИ (1200— 1300%), тогда как величина коэффициента А/ИРИ больше нормы лишь в 2—2,5 раза. Подобные отношения дают возможность предположить, во-первых, происхождение выявленной нами у больных шизофренией медиаторно-гормо-нальной диссоциации в функционировании САС; во-вторых, меньшей выраженности в их клинической картине проявлений гормональных эффектов эндокринных дисфункций, нежели психической симптоматики; в-третьих, возможности расстройств инсулинорецепции и инсулиночувствитель-ности.

В то же время в группе больных МДП была обнаружена наиболее выраженная гормональная дисфункция, которая происходит за счет значительного превалирования активности адреналового звена САС. Коэффициент А/ИРИ при этом психозе составил примерно 1800—2000% по отношению к контролю, тогда как величина коэффициента НА/ИРИ достоверно отличалась от нормы, но была в отличие от шизофрении разнонаправленной (повышение — понижение).

Следовательно, относительная инсулинорезистентность при МДП обусловлена преобладанием контрарегулятор-ных влияний со стороны гормонального звена САС (А), более мощных по силе, чем медиаторного (НА). С помощью результатов анализа получают подтверждение предположения относительно резких отличий между изучен ными параметрами гормонального статуса у больных ши зофренией и МДП с противоположными его модуляциями. Кроме того, рассмотрение динамики величин коэффициентов А/ИРИ и НА/ИРИ показало, что у больных шизофренией кривые графического хода кривых этих величин на фоне нагрузочных тестов отражают общее устойчивое превалирование САС над инсулярным аппаратом. Причем это превышение идет в основном за счет медиаториого, а не гормонального отдела САС. Именно к концу исследования у больных шизофренией наблюдается инверсия хода кривой коэффициента А/ИРИ. Таким образом, у них в данный момент нагрузочного теста выявляется значительное уменьшение превалирования медиаторной диссоциации и увеличение гормональных контраинсулярных величин. Последнее обстоятельство также может лежать в основе патохимических механизмов формирования ГГК.

В противоположность этим закономерностям у больных МДП выявляются обратные отношения между показателями функции САС и инсулярного аппарата и обнаружена высокая динамичность изучаемых параметров, свидетельствующая о нестабильности, непостоянной закрепленности сдвигов как внутри каждой системы, Фак и в их отношениях между собой. Эта разница особенно заметна в сопоставлении величин, отражающих гиперактивность гормонального отдела САС, что подтверждает научную обоснованность сделанных выше выводов.

Мы уделили этим вопросам особое внимание, поскольку в литературе отсутствует аналогичная комплексная информация. В то же время важность ее в теоретических и практических отношениях очевидна.

В отношении имеющихся в литературе сведений отметим, что они многочисленны, но довольно разноречивы. Им посвящены обширные обзоры, общим выводом которых является признание большой роли КА в патогенезе заболевания и в то же время сомнение в специфичности обнаруживаемых изменений их обмена [Анохина И. П., Гамалея Н. Б., 1979;, Гамалея Н. Б.,, 1979, 1981; Снежнев-ский А. В., Вартанян М. Е., 1979; Морозов Г. В., Анохина И. П., 1981, 1982; Bowers М. et al.,, 1976; Meltzer Н., 1980; Crow Т., 1981; Sternberg D. et al., 1981, и др.].

При обсуждении полученных результатов мы намеренно не рассматривали вопросы причинной обусловленности сдвигов в метаболизме КА. В плане общих задач работы было необходимо проанализировать в первую очередь количественную и качественную стороны их обмена. Именно эта характеристика не только может прояснить степень причастности дисфункций САС к патохимии обменных процессов, изученных у наблюдаемых больных шизофре-ни£Й, но и послужить основой для разработки дополнительных биохимических тестов. Как показал обзор литературы, такая характеристика в работах разных авторов далеко не однозначна и в том,, и в другом аспектах.

Так, Л. Ю. Захарьин (1967) у больных шизофренией обнаружил недостоверное по сравнению с контролем увеличение катехоламинемии, находящееся вне зависимости от формы заболевания и наличия у больных возбуждения или депрессии. Причем автор, подчеркивает, что и другие исследователи не находили разницы в содержании А и НА у здоровых и больных шизофренией [Holland В. et al., 1958; Sekamoto М., 1959; Cochen G. et al., 1959, и др.].

T. А. Гончарова (1961, 1964) у больных кататонической формой шизофрении выявила зависимость между содержанием в крови А, дегидроадреналиноподобных веществ и клиническими особенностями. При наличии симптоматйки резкого мышечного напряжения, негативизма, психомоторного возбуждения в крови у больных отмечалось увеличение содержания А и адреналиноподобных веществ. В случаях развития «восковой гибкости», пассивной подчиняемое™, отсутствия возбуждения уровень адреналиноподобных веществ был увеличен в меньшей степени, а содержание А и НА было снижено. .

Н. Л. Гамбург (1961) обнаружила снижение содержания в крови А у больных с гебефренической и кататонической формами шизофрении - (однако у части больных с небольшой давностью процесса во время острых галлюцинаторно-бредовых эпизодов его содержание в плазме было увеличено), снижение содержания в крови А и НА при состояниях апатико-абулического дефекта, а также повышение содержания этих гормонов при острых психотических состояниях. В. Я. Вовиным (1964) найдено изменение нормальных взаимоотношений КА в крови и спинномозговой жидкости больных шизофренией. В то же время W. Manger и соавт., (1957), J. Rally,, I. Regan (1957), В. Holland и соавт. (1958), Н. Weil-Malcherbe (1961) не нашли отличий в содержании КА в крови больных шизофренией и здоровых людей.

Столь же противоречивы у больных шизофренией сведения и о характере экскреции КА с мочой. Ряд авторов обнаружили ее увеличение [Elmadjian F. et al., 1957; Gaddum J. et al., 1958; Heath R. et al., 1958; Bergsman A., 1959; Silverman A. et al., 1961; Schilds J.,, Gottesman I., 1973], другие не выявили особенностей [Holland В. et al., 1958; Sourkes T. et al., 1958; Sulkowitch H.,, Alichule M., 1958]. Полагают, что эти противоречия объясняются методическими причинами и влиянием комплекса неспецифических (физическая нагрузка, мышечное напряжение, эмоциональное напряжение, питание и др.) факторов [Cornu F., 1980].

Д. Кашшан, В. Мате (1961), изучая изменение характера ответной реакции у больных шизофренией на никотиновую кислоту, выявили 7 вариантов динамики в течение 1 ч. Все они отражают нарушение функционального состояния центральной нервной системы с различными патологическими соотношениями активности в ней тормозновозбудительных механизмов (прочное торможение высшей нервной деятельности, быстрая смена торможения разной интенсивности и состояния возбуждения, повышенный функциональный тонус центральной нервной системы и симпатикотонус). Успешное активное лечение нормализует ответную реакцию на такую нагрузку, что обусловлено, по мнению авторов, освобождением центральной нервной системы от торможения, обусловленного патологическим процессом в медиаторной системе.

G. Domagk (1975) в обзоре литературы приводит сведения о попытках биохимической диагностики шизофре-, нии. В частности, автор указывает на усиленную экскрецию у больных с мочой одного из метаболитов ДА, 3,4-ди-метоксифенилэтиламина, которая наблюдается и йри отсутствии у них явных клинических признаков заболевания. Автор подчеркивает, что введение здоровым людям внутрь этого выделенного из мочи больных и точно идентифицированного метаболита не вызывало каких-либо психических реакций. Однако введение его в течение длительного времени животным приводит к возникновению кататонии, акинезии и значительным изменениям поведенческих реакций.

Е. Fogt и соавт. (1975) обнаружили, что в острую фазу в спинномозговой жидкости у больных шизофренией уровень гомованилиновой кислоты — основного метаболита ДА примерно соответствует нормальным величинам, тогда как в фазу ремиссии — он существенно снижен. Эти данные указывают на возможность повышения метаболизма ДА именно в острую фазу заболевания.

По данным S. Subrachmanyam (1975), при острой шизофрении имеется уменьшение, а при хронической — повышение содержания в спинномозговой жидкости метаболитов НА; в обеих группах больных отмечено снижение экскреции с мочой НА, А и их метаболитов — ВМК и 3-мето-кси-4-оксифенилгликоля. Повышение всех показателей обнаружено только у агрессивных больных. Причем лечение в течение 12—18 мес не приводило на фоне улучшения клинической симптоматики к полной нормализации нарушенного обмена моноаминов. Интересны также сведения относительно адреналинурии и выделения с мочой продуктов распада КА.

Ю. А. Милейковский (1976) отмечает, что у больных шизофренией суммарная экскреция с мочой КА не отличается от таковой у здоровых людей и увеличивается при улучшении состояния. Причем при непрерывнотекущей шизофрении повышение в целом ниже, а разброс показателей выше, чем при шубообразно текущем процессе, что вычислено на основании соотношения уровней ДОФА, ДА, НА, А и является высокоинформативным показателем (энтропия— выше, избыток — ниже). При оценке процентного распределения КА во время обострения у больных шизофренией доля НА снижена (при непрерывном течении в 2,5 раза меньше, чем у здоровых).

Ю. И. Полищук и соавт. (1980) обнаружили при шизофрении эффект активации САС в начальных стадиях голодания и восстановительного питания, больше выраженный у больных с вялым непрерывным и малопрогредиентным приступообразным течением заболевания. Этим изменениям соответствовали положительные сдвиги у больных в психотическом состоянии, которые заключались в редукции или исчезновении депрессивных и неврозоподобных расстройств.

Н. В. Агазаде (1980), изучив особенности обмена ДА у больных с реактивной депрессией, отмечает, что нарушения ДА-ергической системы при шизофрении, дебютирующей после психической травмы в форме реактивного состояния и протекающей с синдромом двигательной заторможенности, носят характер чрезмерного повышения концентрации ДА в крови, снижения активности его дезаминирования наряду с качественным расстройством взаимосвязанной деятельности ферментов МАО — КОМТ.

В последние годы психиатры отводят значительную роль в патогенезе и клинике нейроэндокринным коррелятам. В 1978 г. в Италии состоялся Международный симпозиум, специально посвященный этим вопросам [Muller Е., Agnoli А., 1979]. Однако каких-либо новых, оригинальных гипотез патохимии шизофрении в его материалах нет.

Все больше работ, в которых отрицается специфичность для отдельных видов психоза строго определенных дисфункций со стороны КА-ергических систем. В этом плане приводится высказывание G. Selye (1979) о том, что при любом стрессе «биохимические, приспособительные реакции клеток и органов удивительно сходны независимо от характера воздействия».

Так, А. В. Снежневский, М. Е. Вартанян (1979) указывают на важность нейрохимических исследований психических заболеваний. Авторы, однако, подчеркивают, что за последние годы в этом направлении не было получено сколько-нибудь принципиально новых фактов, не выдвинуто оригинальных гипотез этиологии и патогенеза психозов. Имеющиеся же сведения делают лишь высокодостоверной роль изменений обмена НА, 5-ОТ, ГАМК, а также их предшественников и метаболитов в патогенезе шизофрении. В то же время прямых и убедительных данных существования специфических нарушений в этих системах пока не получено.

В то же время И. П. Анохина и соавт. (1975—1979), Н. В. Агазаде (1980) подчеркивают зависимость функционального состояния КА-ергических систем от характера психоза. Кроме того, Г. В. Морозов, И. П. Анохина (1981) указали на возможность того, что свойственная активному шизофреническому процессу увеличенная продукция ДА, обусловливающая продуктивную психопатологическую симптоматику, связана с нарушением его обмена, в частности, за счет связанных форм ДА и, возможно, образования побочных продуктов его метаболизма.

Отсюда, с одной стороны, появляется перспектива использования этих данных в прикладном аспекте, с другой— не исключается вероятность формирования при шизофрении расстройств обмена и транспорта ДА за счет первичных конформационных изменений белковых молекул, связанных с его метаболизмом.

Возможно, что неоднозначность данных о состоянии обмена КА при шизофрении обусловлена методическими погрешностями (например, степенью надежности подбора больных): К этим погрешностям мы относим и обычно применяемое изучение лишь эндогенных (натощак) величин параметров САС, которое далеко не всегда способно дать реальное представление о статусе данной системы из-за больших индивидуальных колебаний показателей.