ПАТОХИМИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА 4
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Сведений относительно функционального состояния инсулярного аппарата при шизофрении в литературе значительно меньше, чем данных об активности КА-ергических систем. Однако и характеристика инсулярного аппарата столь же разнопланова, о чем наглядно свидетельствуют результаты исследований даже одних и тех же авторов. Так,, Т. Dobrzanski и соавт. (1967) отмечают, что при шизофрении имеется уменьшение в крови у больных содержания свободного инсулина; это состояние определяется как инсулиноподобная активность. Авторы предположили, что при этом заболевании снижена способность гормона к образованию белковосвязанных комплексов. На возможность гипоинсулинемии указывают и данные толбутамидного теста, изученного V. КаШо и соавт. (1967). Однако авторы подчеркивают, что она выявляется лишь у больных, которые нуждались в инсулино-шоковой терапии. Q. Corsini и соавт. (1964), исследуя при шизофрении метаболизм инсулина с помощью радиоактивных меток, во многих случаях обнаружили, нормальные кривые, в других же они были «продленными», отражая задержку удаления гормона из крови. С. Plearson (1959), Т. Yallow (1961), получившие подобные результаты ранее, связывали их с вероятностью наличия в крови у больных вещества-носителя иммунного происхождения. Позднее Q. Corsini и соавт. (1964), Т. Do-brzanski и соавт. (1967), F. Martin и соавт. (1970) обнаружили у больных шизофренией в крови антиинсулиновые антитела. Другие же авторы сообщают об отсутствии таких находок [Brambilla F. et al.,, 1976].

Именно неоднозначность сведений в литературе о характере инсулино-глюкозных взаимоотношений и побудила F. Brambilla и соавт. (1976) к проведению комплексного исследования проблемы с тбчки зрения возможной взаимосвязи между биохимическими нарушениями и особенностями «нозографической или симптоматической субклассификации» хронической шизофрении. Авторы отмечают, что толчком к исследованиям состояния инсулярного аппарата явились предварительно полученные ими данные о нормальных показателях различных гормональных параметров при параноидной форме заболевания, дебютирующего во взрослом возрасте, и в то же время — об уменьшении гипофизарной активности у гебефренических больных с началом заболевания в пубертатном возрасте., Была найдена тесная корреляция между гормональными, расстройствами и специфическими психопатологическими, симптомами расстройств в поведенческо-инстинктивно-аффектной сферах.

В цитируемой работе F. Brambilla и соавт. делают свои заключения на основании результатов исследований гликемии и инсулинемии, изученных с применением однократных нагрузок (инсулином или глюкозой) и с использованием фармакологических средств, специфически снижающих сродство адренергических рецепторов к КА (галоперидол, бутиррофенон). Основными выводами их исследования являются то, что базальные (эндогенные, натощак) уровни гликемии и инсулинемии нормальны у всех хронически больных в течение всего периода исследования (фон, 10— 20—30 дней после начала курса лечения галоперидолом). Однако показатели ИРИ, хотя и изменяются в нормальных пределах, по абсолютной величине заметно ниже, чем в контроле. На фоне стандартной нагрузки у большинства исследованных на гликемических и инсулинемических кривых выявляются три феномена. Для гликемии это: 1) от-сроченность (до 90—120 мин) пиков максимума и 3-кратное повышение фона, 2) задержка феномена гипергликемии, 3) заметное повышение над базальным уровнем показателей сахара в крови через 120 мин; для инсулинемии: 1) отсроченность (до 90—120 мин) пиков максимума с 4—5-кратным повышением фона, 2) продленность гипер-инсулинемии, 3) отсутствие возврата к эндогенным величинам спустя 120 мин. На фоне нагрузки инсулином имеются следующие закономерности. Для гликемии: 1) максимум падения концентрации сахара в крови у всех больных к 30 мин, 2) у ряда больных к 30 мин нормальный ответ у других — гипогликемия, 3) возврат к исходному уровню, как и в норме, к 120 мин (длительной гипогликемии не выявлено).

К сожалению, авторы не анализировали на этом фоне динамику инсулиносекреции. В то же время они подчеркивают возможность влияния на тяжесть и частоту метаболических нарушений возраста и пола пациентов, а также времени начала и длительности заболевания (статистической достоверности не было найдено). В данном исследовании не обнаружено корреляций биохимических изменений с формой шизофрении. Однако прослеживались отчетливые параллели между тяжестью определенных клинических проявлений (выраженность умственной деградации, тяжесть депрессии, степень отрыва от реальности и аутизм, психомоторное возбуждение, расстройства психики и др.) и метаболическими сдвигами. Причем корреляция была наиболее заметна в отношении расстройств инсулиносекреции и менее выраженной в отношении нарушений углеводной толерантности.

Обсуждая полученные результаты, Brambilla F. и со-авт. указывают на то, что характер выраженности гормонально-метаболических изменений позволяет расценивать их как химический диабет. Однако, по мнению авторов, трудно объяснить возможную корреляцию химического диабета и шизофренического процесса. В то же время можно исключить случайность феномена, так как он наблюдался у всех обследованных больных. Причем диабетогенное влияние экзогенных факторов (в том числе лечения) также исключено.

В попытках объяснить возможную связь между биохимическими нарушениями и шизофренией авторы предполагают вероятность ослабления или изменения контраинсу-лярных влияний, в первую очередь катехоламиновых. Они подчеркивают, что НА и А ингибируют активность р-кле-ток поджелудочной железы [Toivola A. et al., 1972; Voy-les N. et al.,, 1973]. Тем более что в настоящее время нарушения функции КА-ергических систем считаются ведущими в патогенезе шизофрении.

Подтверждением возможной взаимосвязи служит тот факт, что в данном исследовании повышение инсулиносек-реции проявляется лишь после стимуляции, а не натощак. Авторы считают, что при хронической шизофрении возможна частичная норадреналиновая недостаточность с нарушением гомеостатических механизмов в условиях повышенной потребности, хотя могут быть и другие факторы воздействия, поскольку повышение эндогенной инсулинемии в ответ на глюкозную нагрузку должно было бы вызвать гипогликемию, а не обнаруживаемую у больных гипергликемию. В то же время инсулиночувствительность может быть обусловлена другими причинами. При этом исключаются контраинсулярные эффекты гиперсекреции АКТГ, кортизола и других гормонов (у больных было обнаружено снижение их содержания). Такой же вывод сделан и относительно противоинсулиновых антител.

Авторы считают возможным,, что секретируемый при шизофрении инсулин является либо проинсулином, либо измененной формой гормона, сохранявшего иммунологические свойства, но не обладающего полной биологической активностью нормального инсулина.

Можно думать и о гипотезе G. Corsini и соавт. (1964) о наличии инактивирующей связи гормона с белком-носителем, тормозящим его выведение из крови, а также о предположениях О. Walaas и соавт. (1965), Е. Miiller (1959) относительно присутствия в крови у больных анти-инсулинового фактора, относящегося к преальбуминовой фракции белкового спектра сыворотки.

В конечном итоге F. Brambilla и соавт. пришли к заключению, что нарушенный при хронической шизофрении глюкозо-инсулиновый метаболизм связан в большей степени с глубиной процессуальных расстройств. Авторы полагают, что ряд обменных сдвигов могут быть одновременно ответственными и за психические и за эндокринные расстройства.

Мы подробно остановились на анализе данной работы в связи с тем, что подобных комплексных исследований, к сожалению, практически нет, особенно в последние годы. В то же время их важность очевидна, как показывают приведенная работа и результаты наших исследований, полученные с помощью иного методического подхода и одновременно отражающие анализ прямых взаимодействий двух контрарегуляторных гормональных систем, а также коррелятивных взаимоотношений их функционального состояния с основными метаболическими параметрами. Выявленная стойкость гормональных модуляций у больных шизофренией и динамичность их при МДП позволяют говорить о возможной роли именно патохимических механизмов в особенностях формирования форм синдромокомп-лексов этих болезней, в закрепленности или быстроте смены вариантов их течения и фаз и в ряде других клинических проявлений.

Все изложенное подчеркивает перспективность дальнейшего углубления исследований патохимических особенностей инсулиносекреции при шизофрении в, плане раскрытия механизмов патогенеза заболевания.

Важность этого вопроса доказывается известным положительным эффектом инсулино-шоковой терапии острых шизофренических психозов (во многих случаях тяжелых форм заболевания). Более того, F. Brambilla и соавт. (1976) прямо заключают,, что особенности углеводного обмена у больных шизофренией начали изучать именно в связи с положительными эффектами,, полученными при инсулино-шоковой терапии. Хотя авторы отмечают, что данные литературы и на этот счет очень противоречивы.

Так, у больных с острым началом болезни рядом исследователей была обнаружена гипергликемия, а в нозоло-гически смешанной группе пациентов — гипогликемия [Freeman И. et al., 1950; Rigotti S.,, 1954; Henneman N. ct al.„ 1954; Germano A., 1960].

H. Schattock (1950), G. Nadeau (1953) с помощью глюкозотолерантного теста в острую фазу шизофрении у больных со спутанным и затуманенным сознанием выявляли как повышенную, так и диабетоподобную углеводную толерантность. Такие же противоречивые результаты были получены и J. Puech и соавт. (1957), В. Yarosz (1961) при обследовании больных «с тяжелым эмоциональным напряжением». С. Meyer-Gross (1952), N. Hanemann и соавт. (1954) на основании собственных данных, считают, что наиболее характерным нарушением в гликемических кри-^ вых у больных шизофренией после нагрузки глюкозой служат запаздывание возврата к исходному уровню, заметное повышение содержания в крови лактата, пирувата, цитрата, а-кетоглутарата и неорганического фосфата. Т. Dobr-zanski и соавт. (1967), S. Hayashi (1959) указали на возможность снижения утилизации глюкозы тканями.

В то же время М. И. Давыдова (1961) отметила парадоксальную реакцию сахара в крови у больных шизофренией на глюкозную нагрузку, выражающуюся в отсутствии обычного при этом тесте увеличения газообмена. Дыхательный коэффициент не только не повышался, как обычно бывает при нагрузке углеводами, а даже снижался; на низком уровне оставалась и гликемическая кривая. А. Г. Верещагина, Л. Г. Пекунова (1975) выявили у больных шизофренией снижение активности ЛДГ лимфоцитов периферической крови по отношению к активности этого фермента у здоровых людей и прямую связь феномена со степенью прогредиентности заболевания. В наблюдениях авторов исключение составили больные со злокачественным течением болезни после предполагаемого начала ее в раннем детстве. Имеется ряд других публикаций о патологии углеводного обмена и контролирующих его энзимов [И. А. Полищук, 1968; Hanemann N. et al.„ 1954; Honda T. et al., 1968; Bowman L. et al.„ 1968; Lingjarde P., 1968].

На фоне этих сведений представляют научно-практический интерес факты, доказывающие с помощью инсулинотолерантного теста наличие у этой группы больных явлений инсулинорезистентности, следующей за длительной постинсулиновой гипогликемией [Mueller Е., 1962; Fran-zen G., 1970; Martin F., 1970]. Подобное явление рассматривалось как выражение расстройства в противорегуля-торных механизмах, приводящих к снижению способности отвечать на стресс [Farstaad М., 1966]. Причем, согласно мнению Н. Freeman (1954), Р. Lingjaerde (1956, 1964), A. Simmelbuch (1971), феномен инсулинорезистентности должен связываться не с повышением в крови КА, глю-кагона, кортикостероидов, а скорее с наличием антиинсу-линового фактора, возможно, локализующегося в преаль-буминовой фракции сыворотки крови и, очевидно, ингибируемого фенотиазинами [Waales О. et al., 1965; Mueller E. et al., 1969].

В настоящее время установлено, что в норме равновесие сахара в крови поддерживается системой «гликогено-лиз +использование глюкозы в клетках + эффекты автономной (вегетативной) нервной системы» через прямые влияния на инсулярный аппарат и опосредованные через кишечные энтерогормоны (глюкагон и др.). Эти биорегуля-торные механизмы приспосабливаются к короткому времени биологического распада инсулина (4—5 мин) и к тому, что образуемый в необходимом количестве гормон попадает сразу в воротную вену [Madjar J., 1979]. Поэтому величины содержания сахара в крови имеют небольшие колебания в норме и при голодании, при приеме пищи, работе, отдыхе, беременности, болезнях, стрессе.

Именно с данными механизмами, вероятно, и связана относительная сохранность «гомеостатического интервала» для сахара крови (эугликемия), наблюдаемая нами у больных шизофренией [Баранов В. Г., 1979].

* * *

Таким образом, изучение динамики катехоламинов и инсулиносекреции, выполненное на фоне комбинации из двух последовательных нагрузочных тестов (инсулин, глюкоза), позволило обнаружить в обследованных группах больных шизофренией и МДП в острой фазе нелеченного заболевания определенные особенности изменений гормонального статуса. Они оказались в этих наблюдениях достаточно стабильными, чтобы расценить их в качестве модуляций. Сами изменения были разнонаправлены для больных шизофренией и МДП как по патохимическим сочетаниям внутри исследуемых гормональных систем (САС, инсулярный аппарат), так и в отношении межсистемных взаимодействий. Вероятно, данные отличия обусловлены разными биохимическими механизмами.

Особенностью дисфункции САС у обследованных больных шизофренией в острую фазу процесса является общая (А + НА) гиперактивность и медиаторно-гормональная диссоциация (НА>А)., Для изученных больных МДП характерна также общая гиперактивность САС, но с наличием адреномедиаторной диссоциации (А>НА).

В дисфункции со стороны инсулярного аппарата обследованным больным шизофренией были свойственны гиперактивность, тенденция к гипоинсулинемии, отсроченность ответа на физиологический стимул, нарушение резервов ин-сулиносекреции и адекватности реальному уровню гликемии; больным МДП — гиперактивность инсулярного аппарата, тенденция к гиперинсулинемии, активность ответа на физиологический стимул, менее выраженные и отличающиеся по направленности изменения резервов инсулярного аппарата и снижение индекса адекватности инсулинемии характеру гликемии.

Динамический контроль показателей выявил у этих больных достаточно постоянные сдвиги при шизофрении и определенную их лабильность при МДП.

В связи с изложенным необходимо подчеркнуть, что, несмотря на ряд выявленных и вполне определенных изменений во взаимоотношениях между гормональным (А) и медиаторным (НА) звеньями САС у наблюдаемых больных шизофренией и МДП, в настоящее время нельзя рекомендовать их и приведенные выше расчеты коэффициентов в качестве достоверных дополнительных критериев диагностики и дифференциации названных заболеваний. Небольшое число наблюдений, отсутствие направленного изучения возможного влияния на анализируемые параметры фазы патологического процесса, клинической формы заболевания и ряд других аспектов затрудняют окончательное решение вопроса, тем более что работы отечественных и зарубежных авторов свидетельствуют о значительной вариабельности в содержании А, НА и других КА или их метаболитов в крови и моче больных шизофренией и МДП именно в зависимости от фазы болезни, ее клинической формы, вида и эффективности лечения, остроты психотического состояния и многих других факторов. Вероятно, поэтому до сих пор не внедрен в практику сколько-нибудь достоверный способ диагностики или дифференциации шизофрении и МДП с помощью расчета отношений между показателями гормональной активности. Кроме того, техническая сложность методик в плане необходимости кратного анализа гормональных параметров в венозной крови, возможности нарушения условий исследований делают подобный способ неприемлемым для широкой практики.

Однако Незавершенность в настоящее время технического решения не является основанием для снятия вопроса с повестки дня. Перспективу использования подобных дополнительных критериев диагностики, дифференциации психозов и тестов эффективности их лечения трудно переоценить.