ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТРАНСПОРТНЫХ СИСТЕМ липидов. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ШИЗОФРЕНИИ
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТРАНСПОРТНЫХ СИСТЕМ липидов. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ШИЗОФРЕНИИ

В последние годы теоретические и прикладные аспекты биохимии липидов стали одной из ведущих областей биологической науки [Чазов Е. И.,, Климов А. Н., 1982]. Это связано как с развитием мембранологии, так и с установлением главной роли липидного обмена в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [Владимиров Ю. А., Арчаков А. И., 1972; Лопухин Ю. М., и др., 1983]. В настоящее время стало ясным, что центральное место в обмене липидов в живом организме занимают сывороточные липопротеиды (ЛП), служащие основной транспортной формой липидов [Формазюк В. Е., и др., 1985].

Подчеркивая неослабевающий интерес биохимиков, биофизиков, клиницистов к ЛП, авторы обзорных работ, посвященных данному вопросу, указывают на ряд причин этого [Карманский И. М. и др., 1975; Климов А. Н., 1980, 1983; Ланкин В." 3. и др., 1980; Формазюк В. Е, и др., 1985; Calvert G.,, 1976; Chapman М., 1980]. Сывороточные ЛП являются главной транспортной системой холестерола, ТТ и ФЛ в организме животных. В то же время именно состав бислоя в,о многом определяет функциональную активность мембран. Сывороточные ЛП участвуют в регуляции ряда физиологических процессов, иммунных* реакций, в удалении из крови токсических веществ, нейтрализации вирусов [Haller Н. et al.„ 1979; Curtis L. et al., 1978; Munford R. et al.,, 1981]. Имеются многочисленные данные о решающей роли нарушений обмена ЛП и их структуры в развитии таких распространенных заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, церебральный атеросклероз, диабет,, гепатиты [Лопухин Ю. М. и др., 1983]. Кроме того, сывороточные ЛП представляют собой один из самых удобных природных объектов для исследования белок-ли-пидных комплексов, дающих возможность с помощью относительно несложных методик анализировать и получать объективную картину липидных нарушений, мембранного состава, характера транспорта липидных субстанций.

Частицы ЛП неоднозначны как в структурном, так и в функциональном отношении. В настоящее время выделяют 5 белок-липидных комплексов или фракций ЛП спектра сыворотки крови человека и животных [Haller Н., 1979]. Основными фракциями являются: хиломикроны (ХМ) — основная транспортная система экзогенных ТГ; пре-р-ЛП (ЛПОНП)—главная форма транспорта эндогенных ТГ; р-ЛП (ЛПНП)—ведущая система переноса холестерола; а-ЛП (ЛПВП)—главная форма транспорта ФЛ и ЭХ; комплекс «альбумины+СЖК».

Структура поверхности ЛП, их взаимодействие с ферментами, клетками, сосудистой стенкой определяются прежде всего входящими в их состав апопротеинами. Каждому из классов ЛП соответствуют свои основные апо-протеины [Schaefer Е., 1978; Haller Н. et al., 1979]. Опубликованы данные о том, что существует ряд заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза апопро-теинов А, входящих в а-ЛП [Формазюк В. Е. и др., 1985].

Следует подчеркнуть, что главные достижения биохимии и биофизики ЛП, выяснение моделей строения нормальных и патологических частиц и структуры ЛП связаны с их ролью в развитии атеросклероза [Климов А. Н., 1980; Лопухин Ю. М. и др., 1983; Чазов Е. И., Климов А. Н., 1983].

Вместе с тем применительно к психопатологии направленный анализ функционального состояния, ЛП в полном объеме прицельно не производился. В профильной литературе имеются лишь единичные указания на изменения в показателях (увеличение) р-ЛП [Фактор М. И., 1970], хотя названная роль ЛП в общих метаболических системах организма человека должна была давно привлечь внимание психиатров как в патохимическом, патогенетическом, так и в прикладном,, диагностическом аспектах, тем более, что описанные выше изменения у наблюдаемых больных обмена липидов и белков, отражают реальное наличие подобной перспективы.

Достоверным подтверждением сказанному могут служить результаты дальнейшей разработки данного направления исследований. Научной основой для поиска дополнительного диагностического критерия, повышающего объективность и точность общепринятого способа клинической верификации заболевания, явились изложенные выше особенности и аномалии, в липидном спектре крови и в гормональном статусе больных шизофренией. Выявленные нарушения должны были отразиться и на состоянии транспортных систем липидов —

Направленный анализ параметров функционального состояния данных систем, впервые проведенный в таком аспекте в психиатрии, дал возможность выявить при любой клинической шизофрении типичный патохимический феномен (Г. В. Морозов и др.).

Прежде чем его охарактеризовать, отметим, что с целью поиска возможных дефектов в системе ЛП было проведено направленное динамическое клинико-биохимическое исследование и сравнительный анализ показателей фракций ЛП (а-ЛП, пре-р-ЛП и р-ЛП) у больных шизофренией, МДП у психически здоровых людей (контроль) на фоне последовательной нагрузки инсулином и глюкозой (табл. 13). Затем исследования были расширены. В эксперимент были включены следующие группы: больные шизофренией, МДП, алкогольными психозами, реактивными психозами и психопатиями, здоровые доноры. Исследовали кровь натощак, а также 1 и 2 ч спустя после нагрузки инсулином (табл. 14).

Анализ представленных в табл. 14 данных показал, что лишь в группе больных шизофренией с абсолютным постоянством имеется значительное (не менее чем в 2 раза) снижение фракции а-ЛП и

существенное уменьшение коэффициента а-ЛП/р-ЛП. Причем на денситограммах всех трех проб крови отчетливо прослеживаются особенности хода кривой для а-ЛП в виде ее уплощения, сокращения объема пика и характерного «расщепления» фракции (рис. 21—24). Поэтому исследование особенности фракции а-ЛП может служить дополнительным к клинической симптоматике объективным критерием для диагностики шизофрении и отличия ее от сходных по характеру синдромов психотических состояний. Разница между показателями у больных шизофренией и контролем (здоровые и больные) была по всем трем точкам отсчета высокодостоверной (р<0,001). Важно отметить, что на величину показателя у одного и того же больного шизофренией не оказывали влияния фаза шизофрении (обострение, ремиссия)-: лечение, пол, возраст больного и длительность самого заболевания.

Таблица 14. Показатели коэффициента а-ЛП/р-ЛП у здоровых и психически больных людей (отн. ед.) (М±ш)

К а-ЛП/р-ЛП

Исследуемая

группа

п

на фоне нагрузки

инсулином

натощак

через 1 ч

через 2 ч

Контроль

29

1,1—2,23 1,48 + 0,06

1—2,21 1,29 + 0,06

0,7-2,07 1,24 + 0,07

Шизофрения

134

0,38-1,15 0,72 + 0,01

0,38-0,98 0,73 + 0,01

0,14-0,99 0,72 + 0,01

мдп

16

1,27—2,1 1,39 + 0,07

1,03-2,9 1,62 + 0,16

0,83-2,5 1,22 + 0,14

Алкогольный пси-

хоз

Реактивный пси

26

1,2—2,1 1,64 ±0,05

1,20-2,1 1,63 ±0,09

1,25-1,98 1,60 + 0,04

хоз, психопатии и др.

26

1,21—2,4

1,37±0,Г6

0,62-3,3

1,38±0,13

0,74-1,8

'1,33+0,08

Следовательно, можно повысить надежность диагностики шизофрении с помощью поиска различных достоверных критериев, учитывающих выявляемые особенности гормонально-обменных сдвигов,, свойственные шизофреническому процессу. Однако необходимо подчеркнуть, что не следует формально ориентироваться на величину коэффициента а-ЛП/р-ЛП. Сама величина его есть значение относительное, зависимое от общих сторон соотношения. Поэтому даже небольшое уменьшение показателя фракции а-ЛП при неизменности р-ЛП способно исказить конечный

ф

Q


J



I/


I    и


I

ЭЕ

о



L-1,1 1.1X1 ГМ 1 1 1 i-JI-L 1.1— 1 .1 I l. LL1. L 1-L L 1

Рис. 21. Типичные денситограммы липопротеидных фракций в крови у психически здоровых людей (материалы Г. В. Морозова, В. М. Морковкина, А. В. Картелишева, Н. С. Вернекиной).

I — 0-липопротеиды; II — а-липопротеиды.



L1.I I I III! -1. И L-IJ-1J.1J J. 1-1-L-JL. .1 1 L...1 I I I.JJ

Рис. 22. Типичные денситограммы липопротеидов в крови у больных шизофренией (материалы Г. В. Морозова, В. М. Морковкина, А. В. Картелишева, Н. С. Вернекиной).

Обозначения те же, что на рис. 21. >

Рис. 23. Типичные денситограммы липопротеидов в крови у больных маниакально-депрессивным психозом (а) и шйзофренией (б) (материалы Г. В. Морозова, В. М. Морковкина, А. В. Картелишева, Н. С. Вернекиной).

Обозначения те же, что на рис. 21.




9    6

* » t > t t I I > I I i I t 1 I I I » I t 1 I < I I I I 1 1 I t > I I I I

Рис. 24. Типичные денситограммы липопротеидов в крови у больных шизофренией (а) и алкогольным психозом (б) (материалы Г. В. Морозова, В. М. Морковкина, А. В. Картелишева, Н. С. Вернекиной). Обозначения те же, что на рис. 21.

результат, так как коэффициент уменьшится и будет соответствовать цифрам, отмечаемым у больных шизофренией. Исходя из такого положения, названные выше авторы заявленного способа рекомендуют не производить просто расчет коэффициента а-ЛП/р-ЛП, а ориентироваться на качественные особенности пика фракции а-ЛП и их абсолютные количественные величины во всех трех пробах крови. Анализ представленных рис. 21—24 подтверждает это.,

Таким образом, приведенные факты свидетельствуют не только в пользу патохимической обусловленности шизофренического процесса, но и о болыыйх перспективах дальнейших поисков в данном направлении, рамки которого достаточно широки.

Чрезвычайно важное значение научно-теоретических и прикладных аспектов выявленного патохимического феномена обусловлено не только тем, что он служит высокодостоверным дополнительным тестом при диагностике шизофрении, но и тем что имеется практически полное совпадение характера денситографических кривых а-ЛП в случаях наличия острого психоза одновременно у пробанда и его родителя или ребенка (так же находящихся на стационарном лечении). Большие перспективы данного направления в исследовании патохимических основ шизофрении открываются в связи с тем, что феномен гипо-а-липопротеидемии выявлен нами в парах однояйцевых близнецов, в которых на момент анализа острые проявления шизофрении обнаруживались у обоих партнеров либо у одного из них,, а у второго имелись признаки вялотекущего процесса. Кроме того, идентичное снижение уровней а-ЛП в крови было установлено нами в группах «пробанд-родители» и «пробанд-дети» в тех случаях, когда у кого-то одного из родителей или детей, ранее никогда не наблюдавшихся психиатром и не получавших каких-либо психотропных средств, отмечались изменения личности типа «фершробен» или проявления вялотекущего процесса.

В связи с этими фактами укажем, что в настоящее время установлена зависимость уровня а-ЛП от активности фермента лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ), который катализирует переэстерифцкацию жирной кислоты из p-положения лецитина в холестерол с образованием его эфиров, а субстратом для реакции служат а-ЛП [Haller Н. et al.,, 1979]. Следовательно, при изменении активности ЛХАТ с неизбежностью будет меняться и содержание а-ЛП. В данных аспектах большой научный интерес представляют исследования A. Albers, S. Utterman (1981), в которых доказана возможность ауторецессивного типа наследования дефектов ЛХАТ.

С учетом приведенных фактов и все большего интереса ученых к роли наследственности в генезе шизофрении подобная взаимосвязь между а-ЛП и ЛХАТ может послужить научной основой для поисков истинных биохимических маркеров заболевания. Убеждает в подобной необходимости то, что при обследовании большой группы детей с верифицированным клиническим диагнозом «шизофрения» мы у всех из них обнаружили такую же характерную, как и у взрослых, картину уменьшения в крови содержания а-ЛП и «расщепление» пика на денситограммах.

В то же время у здоровых детей и при другой психопатологии подобных изменений нами обнаружено не было (совместно с Н. С. Вернекиной).

С учетом выявленной аналогии в картине аномальной структуры денситограмм а-ЛП у взрослых и детей, больных шизофренией, и цитированной работы A. Albers, S. Utterman о генетическом контроле активности ЛХАТ, несомненный научный интерес представляют исследования

А. Н. Климова (1978, 1980), К. Berg (1962, 1972), К. Berg и соавт. (1973, 1974). Авторы обнаружили генетическую обусловленность полиморфизма и различных вариантов аномалий липопротеидного спектра в крови при ряде патологических состояний (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, ксантоматоз, болезнь Тэнжи).

Вместе с тем открывается большая перспектива изучения данного вопроса и с позиций известных генетических дефектов апо-А-протеинов.

Высокая надежность нового способа доказана в двойном слепом опыте точностью совпадений клинического диагноза, верифицированного консилиумом специалистов-экс-пертов, и данных исследования в крови уровня а-ЛП. При точности базового способа, равной 30—50%, заявляемый способ имеет 98% совпадений. При этом существенно ускоряется сам процесс диагностики. Кроме того, применение нового параклинического диагностического теста не требует дефицитных, дорогостоящих реактивов и оборудования, а также профессиональной переквалификации лаборантов. Он высоконадежен и экономичен. Выполнение анализов по новому методу занимает 6—6,5 ч и за это время при использовании указанной аппаратуры возможно одновременно обследование 12—24 больных.

Таким образом, при рассмотрении полученных результатов особое внимание привлекают два момента. Во-первых, только у больных шизофренией обнаруживается биохимический феномен в виде резкого снижения уровня а-ЛП в крови. Во-вторых, этот феномен находится вне зависимости от формы, фазы заболевания, возраста и пола больных, наличия или отсутствия лечения психотропными препаратами. Подобные обстоятельства свидетельствуют, что найден новый биохимический признак, маркирующий шизофренический процесс как единую нозологию, и что данное единство форм болезни реально существует. В настоящее время нами ведется расшифровка открытого феномена.