ВВЕДЕНИЕ 2
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Женева, 1979). Если суммировать имеющиеся в литературе данные относительно надежности существующих способов диагностики шизофрении, то с учетом всех известных дискриминирующих критериев, тестов, диагностических систем и программ, включая компьютерные, точность верификации первичных случаев заболевания варьирует в среднем от 25 до 30%, а при повторной госпитализации больных — не выше 50—60% [Жариков Н. М., 1980, 1981; Антонов Н., 1985; Overall J., Hollister L., 1979; Ciompi L.. 1980; Joyce C., 1986]. Так, по последним данным лондонской клиники Модели (Институт психиатрии, Великобритания, Лондон, 1986), совпадения в диагнозе шизофрении составляют лишь 29%. Несмотря на достижения в области нейрохимии, генетики и других базисных дисциплин, диагностика заболевания, основывается главным образом на умозаключениях врачей, поэтому столь часто не совпадают диагнозы психиатров в разных странах. Это связано с несовершенством критериев психопатологии и отсутствием биологических критериев.

Мы полагаем, что причиной большого процента несовпадений служат как объективные обстоятельства (отсутствие патогномоничных психопатологических симптомов болезни; все отчетливее проявляемый патоморфоз; смягчение симптомов болезни; возможность наличия одинаковых психопатологических симптомов при нозологически разных психозах), так и диагностический субъективизм, обусловленный особенностями клинической школы и квалификацией врача-психиатра.

Многочисленные материалы межнациональных и регионарных диагностических форумов, анализ диагностических расхождений содержат убедительные подтверждения отмеченного выше неблагоприятного положения с точностью распознавания шизофрении и доказывают актуальность поиска дополнительных, более объективных методов выявления больных [Морозов Г. В. и др., 1983, 1985; Wolman В., 1978; Joyce С., 1986]. Поэтому естественно стремление ученых найти способы объективизации и повышения надежности диагностических критериев психических болезней.

Нужно подчеркнуть в данной связи, что в настоящее время в биологической психиатрии выделяется новая ветвь направления научных исследований, которую можно обозначить как прикладную,— поиск дополнительных психодиагностических, прогностических и других значимых характеристик, патологических признаков и маркеров [Морозов Г. В. и др., 1985; Bergsma D., Goldstein А., 1978; Small L., 1980]. Учеными разных стран предпринимались неоднократные попытки выявить истинный биохимический маркер шизофрении. При этом наиболее ча-стой отправной точкой является самая распространенная дофаминэргиче-ская или катехоламиновая теория патогенеза шизофрении, широко обсуждаемая в профильной литературе.

Так, J. Sullivan и соавт. (1977) выдвинули тезис о том, что обнаруженное ими снижение в тромбоцитах больных шизофренией активности МАО — одного из ключевых ферментов метаболизма катехоламинов — может быть биохимическим маркером заболевания. Но, по данным J. Schild-krauft и соавт. (1977), шизофрении свойственно повышение активности МАО, что ставится авторами в прямую связь с депрессивным синдромом. L. Landowski и соавт. (1975, 1980) вообще не обнаружили зависимости между показателями -активности МАО и особенностями течения шизофренического процесса. Нет однозначного ответа на данный вопрос и в последующих работах.

Наряду с названными исследованиями примерно в тот же период времени появились сообщения, в которых авторы предлагали использовать для диагностических целей статистический дискриминантный анализ ряда биохимических признаков, в частности, нейрохимических и, иммунологических «компонентов» шизофрении [Bergsma D., Goldstein А., 1978]. На одном из профильных симпозиумов в США подчеркивалась важность биологических и иммунологических нарушений при выявлении популяции с высоким риском заболевания. Отмечалось, что признаком, отличающим группу больных от здоровых, могут послужить результаты дискриминантного анализа HLA, SD-антигенов. Но в последующих работах такого категоричного заключения не имеется. J. Schildkrauft и соавт. (1977, 1979) в серии исследований изучали возможность биохимической классификации депрессивных расстройств с помощью дискриминантного многофакторного анализа, основанного на учете характера динамики показателей экскреции с мочой катехоламинов и их метаболитов. Авторы предложили формулу и величины дискриминантной функции для оценки типа депрессии (биполярная в рамках шизофрении или МДП, монополярная неэндогенная). Примерно ту же цель преследовали К. Kleesiek и соавт. (1980), которыми было изучено влияние сочетанной гормональной нагрузки (тиро-либерин, гонадотропин и инсулин) на показатели в крови у больных гормонально-обменных процессов (соматотро-пин, кортизол, пролактин, тиротропин, глюкоза). На основании статистической дискриминации предложен клиникохимический диагностический тест для разграничения эндогенной и реактивной депрессии.

Биологические корреляты психических расстройств диагностики и классификации психических заболеваний были ведущей темой и на 5-м годичном заседании канадских ученых по перспективам нейропсихофармакологии (1982). Однако каких-либо конкретных выводов, кроме указаний на важность и необходимость дальнейшего изучения вопроса и признания больших потенциальных возможностей, сделано не было.

Многие исследования в данном направлении проведены и проводятся отечественными специалистами [Анохина И. П. и др., 1978—1985; Гамалея Н. Б., 1980; Дмитриева Г. Б., 1980; Агадзе Н. В., 1981; Морозов Г. В. и др., 1983, 1985]. Активно ведется поиск биохимических маркеров и за рубежом [Uytdenhoef Р., 1982].

Приведенные факты показывают, во-первых, что мировая психиатрия все ближе подходит к решению вопроса о принципиальной возможности разработки дополнительных, в частности биохимических, параклинических тестов для максимальной объективизации способа диагностики психических заболеваний; во-вторых, что до сих пор не было разработано таких достоверных критериев (в первую очередь для диагностики шизофрении); в-третьих, что одним из перспективных дополнительных тестов признается многофакторный дискриминантный анализ биохимических параметров; в-четвертых, не исключена возможность наличия дополнительного биохимического маркера.

Именно с учетом изложенных позиций ставились цели и задачи авторами предлагаемой монографии: дать обобщение и систематизацию современной информации относительно существующих гипотез патогенеза шизофрении, аспектов ее патохимии и реального состояния проблемы надежности в диагностике заболевания; проанализировать и обсудить результаты собственных комплексных исследований по выявлению прикладных аспектов патохимии шизофрении на основе теоретических изысканий и практических результатов изучения особенностей биохимических признаков, определив в конечном итоге, принципиальную возможность разработки дополнительных тестов и маркеров для повышения надежности диагностики заболевания.

В основную группу наблюдения были включены больные с острыми проявлениями шизофрении (главным образом приступообразно-прогредиентная и рекуррентная формы), у которых синдромокомплекс заболевания был типичен и очерчен наиболее отчетливо. В группу контроля наряду с психически здоровыми лицами вошли больные с острыми психозами, форма течения которых и возрастно-половой состав больных наиболее схожи с клиническими особенностями шизофрении (алкогольный, реактивный, маниакально-депрессивный психозы).

В соответствии с целями работы в монографии не дано подробной клинической характеристики группам наблюдения и контроля, поскольку в разработку были включены только безусловно верифицированные клинически случаи шизофрении или других психозов; вместе с тем все клинические их особенности полно систематизированы в фундаментальных монографических трудах отечественных и зарубежных ученых, в частности в руководстве по психиатрии под редакцией А. В. Снежневского (1981). Подбор больных вели в соответствии с возрастно-половыми признаками, а из групп сравнения были исключены лица, имеющие соматическую патологию, способную повлиять на результаты биохимических анализов (заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, легких). По той же причине не разрабатывались острые психотические расстройства критического регистра (фебрильные приступы шизофрении, тяжелые формы алкогольного психоза, энцефалопатии).

Исследования были проведены в клинических отделениях ПКБ № 1 им. П. П. Кащенко ГУЗ Мосгорисполкома, ВНИИ общей и судебной психиатрии им. В., П. Сербского М3 СССР, Красноярском краевом психоневрологическом диспансере и городской психиатрической больнице. Комплекс исследованных биохимических параметров был подобран так, чтобы достаточно полно отражать состояние основных обменных процессов (липидного, липопротеидно-го, углеводного, белково-азотистого, электролитного) и гормонального статуса (инсулинемия, катехоламинемия). В этих исследованиях, большая часть которых проведена на фоне одно- или двукратной нагрузки (инсулином или инсулином и глюкозой с интервалом 2 ч), было установлено вполне определенное диагностическое и прогностическое значение отклонений биохимических параметров, что нашло отражение в разработке дополнительных тестов.соответствующего клинического предназначения.

Результаты многофакторного, дискретного изучения особенностей изменения в группе наблюдения и контроле состояния обменных процессов были положены в основу построения с помощью специальной математической программы линейной дискриминантной функции (ЛДФ), величина которой, как показали расчеты, приведенные в монографии, может служить дискриминирующим фактором. Последний можно использовать в качестве дополнительного теста при дифференциальной диагностике острых психотических состояний, в частности для разграничения шизофрении, МДП, острого алкогольного психоза.

Говоря о построении ЛДФ, нужно отметить, что сам метод ее расчета не является новым способом исследования и анализа данных. Отечественные ученые всегда указывали на то, что в основе повышения точности изучения клинико-биохимических параллелей должна лежать системная характеристика путем сопоставления совокупности многофакторных признаков. Для детализации различий, не выявляемых обычными способами вычислений, необходимо использовать разработанные в кибернетике способы распознавания. С этой целью обычно и применяют данный метод, нашедший достаточно широкое применение в экспериментальной и клинической медицине [Левин И. Я. и др., 1964; Мисюк Н. С. идр., 1970; ГурвицТ. В. и др., 1976; Ерохина Л. Г., Хвастунов Р. М., 1978; Иов-лев Б. В., Цейтина Г. П., 1980].

В серии собственных исследований авторами данной монографии была использована математическая программа, предусматривающая применение алгоритма, составленного на языке «Фортран-4», отлаженном на ЭВМ-4030. Подобная программа сравнительно давно применяется в медико-биологических и клинико-биохимических исследованиях для подбора информативных признаков, вносящих статистически значимый вклад в критерии различения нормы и патологии или дискриминации различной патологии [Мисюк Н. С. и др., 1975; Урбан В. Ю., 1975; Киликов-ский В. В., Котова И. Н., 1979; Кудряшов В. Э., 1979].

Разработанный на основе полученных результатов дополнительный дискриминирующий тест, учитывающий разницу величин ЛДФ, показал принципиальную возможность повышения надежности в диагностике психических заболеваний, в первую очередь шизофрении, с помощью объективных дополнительных к клиническим признакам критериев. Но следует подчеркнуть, что по ряду организационно-технических особенностей данный способ имеет в большей степени научно-исследовательское нежели прикладное значение. Основанный на выявленных особенностях обменных нарушений направленный анализ функционального состояния транспортных систем сложных белков и липидов (липопротеидов), проведенный прицельно, в полном объеме и в динамике заболевания, позволил обнаружить неизвестный ранее патохимический феномен, типичный для шизофрении, в виде снижения в крови у больных уровня липопротеидов высокой плотности а-ЛП или ЛПВП. Клиническое использование его в качестве дополнительного диагностического теста позволило существенно повысить надежность верификации шизофрении (до 95% совпадений). Способ многократно апробирован в ряде психиатрических учреждений. Клинические испытания, предусматривающие метод двойного слепого опыта, показали высокую точность способа. На его основе созданы методические рекомендации, внедренные по линии М3 СССР в психиатрическую практику.

Кроме того, результаты проведенных исследований послужили научной базой для разработки дополнительного теста по прогнозированию тяжести течения и продолжительности острых психотических расстройств у больных шизофренией и другими психозами (МДП, алкогольный делирий). Он позволяет повысить надежность и объективность определения прогноза, выбора терапевтической стратегии и тактики индивидуально для каждого больного, а также определить полноту реабилитации. Этот способ также многократно апробирован в клиниках и положен в основу методических рекомендаций пои линии М3 СССР, внедренных в психиатрическую практику.

В связи с названными тестами следует подчеркнуть очень важное обстоятельство, которое зачастую не учитывается специалистами. На практике доказано, что отличительные диагностические или дифференцирующие признаки, включенные в любой диагностический критерий или тест (в том числе и биохимические), не обязательно прямо связаны с ведущим («первичным») патогенетическим звеном патологического процесса. Они, в частности, могут служить и косвенным отражением, например на уровне периферического звена измененного гомеостаза, последствий воздействия первичных патогенетических механизмов (включая патохимические звенья шизофренического процесса). Вместе с тем вполне естественно, что идеальным результатом научного поиска является прямое совпадение первичного патогенетического эффектора со специфическим комплексом признаков или отдельным дефектом (например биохимическим), изолированным нарушением. И в первом, и во втором случае следует говорить о выявлении диагностического маркера или маркеров исследуемого патологического процесса. Важна сама суть вопроса, его конечный результат — обнаружение именно диагностических маркеров, т. е. вполне определенных и достоверных отметчиков того или иного патологического состояния. А в чем они, данные маркеры выражаются, первичны или вторичны обусловливающие их патогенетические механизмы (клинические или параклинические), единичные они или комплексные, используются их абсолютные величины или коэффициенты (динамика), для выработки диагностических критериев не имеет решающего значения, хотя и весьма важно.

Разработка и внедрение в психиатрическую практику дополнительных тестов для диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения профильных больных позволит специалистам выйти на качественно новый уровень научно-исследовательской и практической работы. Нет сомнения и в том, что любые параклинические тесты имеют существенное значение и в теоретическом плане, приближая ученых к решению проблем психиатрии. Необходимо лишь учитывать один основополагающий тезис, который заключается в том, что какой бы надежности и достоверности ни был подобный тест, он остается дополнительным к клиническим проявлениям психопатологии, обнаруживаемым квалифицированным специалистом у конкретного больного, а не заменяющим их.