ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время установлено, что шизофрения является биологически опосредованным заболеванием. В то же время, как отмечают все исследователи данного вопроса, до сих пор не удавалось обнаружить сколько-нибудь достоверных признаков, свидетельствующих о наличии биохимического дефекта, строго специфичного для шизофренического процесса или какой-то его клинической формы. Подобное обстоятельство служит многим специалистам основанием для сомнений в перспективах выявления биохимического маркера болезни и разработки дополнительных критериев с помощью определенных патохимических тестов. Некоторые ученые видят препятствия на данном пути научного поиска в форме существования так называемого единого психоза, сама суть генеза которого будто бы исключает специфику биохимических изменений при различных клинических вариантах психотических состояний.

Однако то,, что специфический биохимический признак или маркеры шизофрении не были найдены, не должно явиться поводом для отрицания принципиальной возможности разработки в дополнение к базовому клиническому способу диагностики патологического процесса биохимических критериев, максимально объективизирующих ее верификацию. Актуальность и чрезвычайная научно-практическая важность решения такой проблемы не нуждаются в комментариях, так как надежность используемых в настоящее время способов диагностики шизофрении чрезмерно мала, составляя, по данным мировой литературы, 25— 30%, при первичных случаях заболевания и не более 45—60%—при    повторных случаях госпитализации

больных.

Результаты приведенных исследований показали,, что шизофреническому процессу свойственен комплекс определенных патохимических особенностей, который включает ряд метаболических и гормональных признаков, открывающих принципиальную возможность отграничивать по обменно-гормональному статусу больного шизофренией от психически здорового человека или больного другими, клиническими вариантами психотических состояний.

Актуальность поиска возможностей для разработки дополнительных диагностических тестов при шизофрении хорошо иллюстрируется резкой активацией, особенно в последние годы, исследований в данном перспективном научном направлении. В ряду этих исследований находятся и наши изыскания, результаты которых представлены в монографии. В нее включены динамические клинико-биохимические наблюдения за большой группой больных шизофренией (первичная госпитализация в активной фазе продуктивного психопатологического процесса, повторное обострение, фаза относительной клинической ремиссии после курса комплексной терапии). В разработку были включены лишь бесспорные случаи заболевания, не отягощенные другой психической или соматической патологией. Сравнительный анализ проводился с учетом динамики биохимических показателей, изученных у психически здоровых лиц и больных с другими формями психозов по той же комплексной программе,,-что и в основной группе.

Полученные результаты в аспектах их теоретического и прикладного значения следует оценивать с двух позиций. С одной стороны, в плане важности и перспектив разработки принципиально новых методических подходов и способов диагностики психозов с помощью дополнительного анализа данных биохимического комплекса исследований, с другой — с точки зрения поиска патохимических звеньев и механизмов патогенеза.

Проведенная работа позволила выявить ряд биохимических сдвигов, свойственных шизофрении, и с помощью математического анализа данных на ЭВМ построить из наиболее информативных признаков ЛДФ, граничные значения которой в качестве дополнительного теста надежно отличают больного шизофренией от психически здорового человека. Подобное решение стало возможным с применением описанного в соответствующем разделе работы динамического способа гормонально-метаболического исследования., Новизна подхода заключалась в использовании двух нагрузочных тестов, применяемых последовательно и имеющих разнонаправленный, («плюс — минус») механизм физиологических эффектов. Основной особенностью его явилось 5-кра.тное изучение в капиллярной крови комплекса биохимических параметров (19 показателей), достаточно надежно отражающих функциональное состояние углеводного (гликоген, сахар, пируват,, лактат), липидного (общие липиды, СХ и ЭХ, СЖК, ТГ и их подфракции, кефалин, лецитин) и белково-азотистого (общий белок и его фракции, остаточный азот,, мочевина, осадочные реакции, СОЭ) обмена, выполняемое на фоне применения нагрузки инсулином, а затем глюкозой в стандартных дозировках. Таким образом, был выполнен многофакторный анализ различных метаболических показателей одномоментно и в динамике: натощак (эндогенно), а затем после инсулинового (спустя 1 и 2 ч) и глюкозного (спустя 1 и 2 ч) стимулов.

Последующий статистический корреляционный анализ полученных результатов, а также отбор информативных признаков для построения ЛДФ осуществляли по специальной математической программе, согласно алгоритму на языке «Фортран-4», отлаженном, на ЭВМ-4030. Величина ЛДФ, являясь интеграционной функцией, суммирует наиболее общие и выделяет особенные для больных шизофренией изменения метаболических параметров во всех трех изученных звеньях обмена веществ, и дает простое решающее правило для различения нормы и психопатологии. В этом отношении сам принцип нового способа с использованием дополнительного количественного критерия диагностики весьма перспективен.,

Комплекс исследований, методический подход,, способ анализа,, подбор обменно-гормональных параметров и другие в,ажные стороны выполненной работы не были результатом априорного поиска. Все они строго обоснованы результатами большого объема предварительных научных изысканий, проведенных в течение последних 8 лет на базе Городской клинической психиатрической больницы № 1 им. П. П. Кащенко ГУЗ Мосгорисполкома и ВНИИ общей и судебной психиатрии им. В. П. Сербского.

Таким образом,, построение ЛДФ явилось логическим завершением цикла научных исследований, посвященных изучению патохимических основ шизофрении и разработке новых принципов и дополнительных критериев, для диагностики заболевания (в первую очередь основанных на анализах биохимических данных).

Используя нагрузочную методику исследований, м,ы выявили относительно простые, «одиночные» критерии, отдельные и,з которых могут применяться на практике в качестве скрининг-тестов.,

В углеводном обмене у .наблюдаемых больных шизофренией в качестве особенностей могут быть названы следующие. В первую очередь ГГК, который является частным от деления уровня сахара в крови к концу исследования, т. е. через 2 ч после нагрузки глюкозой, на показатель, определенный натощак.

На основании полученных данных установлено, что среднее значение ГГК у психически здоровых людей составляют 0,83±0,02 отн. ед. (при индивидуальных колебаниях 0,4—0,99 отн. ед.; р<0,001),, а у больных с активным шизофреническим процессом он равен в среднем 1,26±0,08 отн. ед. (при р с контролем <0,001 и колебаниях 1,01—1,91 отн. ед.). Причем в остром периоде болезни он превышает верхнюю границу контроля в 100% случаев.

Однако в качестве сугубо специфического теста для верификации шизофрении он не годится, так как может наблюдаться и при других психозах. Правда, при данной психопатологии его величины отличны: при МДП —

1,45±0,06 отн. ед. и колебания 1,14—2,27 отн. ед., при алкогольном галлюцинозе— 1 ± 0,05 отн. ед. с колебаниями 0,6—1,55 отн. ед. (причем превышение нормы было лишь в 44% случаев).

Кроме этого теста, у больных шизофренией с активным процессом заслуживает внимания значительно превышающие контроль концентрации в крови гликогена с извращенной динамикой на применяемые нагрузки, а также увеличенные показатели К Л/П, означающие расстройство физиологических связей в системе «глюкоза — лактат» и преобладание анаэробных процессов над окислительными с развитием гипоксии. Полученные данные свидетельствуют о наличии в остром периоде нелеченной шизофрении гиперактивации двух разнонаправленных процессов: катаболизма гликогена и гликогеносинтеза. Подобная сочетан-ность отражает компенсаторно-адаптационную направленность патохимических реакций, протекающих в углеводном обмене организма больных шизофренией.

В липидном обмене у наблюдаемых больных шизофренией в качестве характерных биохимических признаков можно назвать снижение в крови содержания СЖК с парадоксальной реакцией на инсулиновый стимул и одновременную тенденцию к повышению концентрации ТГ (резкое уменьшение в сравнении с контролем коэффициента СЖК/ТГ). Характерны также величина и динамика коэффициента СЖК/глюкоза, отражающего нарушения в цикле Рендла и подтверждающего преобладание в остром периоде шизофрении анаэробных гликолитических процессов. Кроме того, имеются особенности в виде снижения эндогенной величины п парадоксальной динамики концентрация ФЛ в крови на фоне нагрузок. В ряде случаев (50—60%) активный шизофренический процесс сопровождается появлением на хроматограммам липидов дополнительных фракций (1,2-диацилглицерины, 2-моноацилглице-рины и др.), свидетельствующих об активации процессов липолиза и значительном общем, ускорении метаболического оборота липидов.

В белковом обмене у наблюдаемых больных шизофренией не было выявлено достоверных и специфических изменений, которые можно использовать в качестве дополнительных биохимических тестов. Определялась лишь общая «синтетическая» направленность в динамике изученных показателей на фоне нагрузочных тестов,, а также сдвиги, которые, согласно данным литературы, можно было отнести на счет конформационных изменений белковых молекул.

В то же время необходимо подчеркнуть, что характерные извращения графической картины кривых динамики ряда «рутинных» параметров (СОЭ и мочевины) не должны выпасть из поля зрения исследователей. Коэффициент глюкоза/мочевина может отражать возможность компенсаторного усиления ресинтеза углеводов из метаболитов белкового обмена через вероятную активацию функционирования цикла Кребса.,

Несмотря на отсутствие прямых биохимических тестов, пагохимическое значение белковых нарушений при шизофрении достаточно велико. В частности,, конформация молекулы белка может нарушать транспорт важных метаболитов, опосредовать токсические эффекты, делать мембрану любой клетки «неузнаваемой» для систем аутоим,-мунологического контроля и способствовать образованию антител к собственным структурным образованиям (в частности, противомозговых).

В проанализированных звеньях гормонального обмена у наблюдаемых больных с активным нелеченным шизофреническим процессом обнаружен ряд особенностей,, перспективных для дальнейшей разработки новых дополнительных диагностических и прогностических тестов. Особое внимание в патохимическом аспекте привлекают контраре-гуляторные отношения в системе «симпатико-адреналовая активность — инсулиносекреция», выявленные у больных в процессе проведения нагрузок. В частности, большую прикладную ценность может представлять в последующих

исследованиях определенная инертность у больных шизофренией инсулярного аппарата на фоне отсроченности и торпидности его реакции на физиологические стимулы, а также выяснение механизмов и особенностей взаимодействия между симпатико-адреналовой системой и инсулярным аппаратом.

При дальнейших разработках этого перспективного научного направления несомненно будут получены новые биохимические критерии и расшифрован ряд до сих пор неясных сторон патохимии шизофрении, поскольку обнаружены достоверные коррелятивные связи между гормональными и обменными сдвигами, которые подчеркивают их патохимическое единство, положенное в основу разработки биохимического способа диагностики шизофрении с помощью расчета величин ЛДФ в качестве дополнительного количественного теста.

Модуляции и модификации обменно-гормональных параметров, обнаруженные в процессе комплексного изучения наблюдаемых больных, данные статистическо-корре-ляционного анализа полученных результатов, выявившего наличие достоверной взаимосвязи между нарушениями в различных звеньях гомеостаза больного организма, были научной базой выдвигаемой точки зрения на происхождение ряда патохимических механизмов патогенеза шизофрении.

Согласно выявленным особенностям углеводного обмена и данным литературы, для патохимии шизофрении характерно преобладание активности гликолитического, анаэробного цикла в катаболизме гликогена из глюкозы, с возможным разобщением окислительного фосфорилирования. Одновременно можно предположить наличие резкого ускорения метаболического оборота углеводов с нарушением, обычных отношений в цепи «гликоген — глюкоза — пируват — лактат», повышенным использованием последнего в ресинтезе гликогена и развитием сочетанных ацидо-тических и гипоксических феноменов.,

В этом звене патохимии шизофрении, вероятно, имеется адаптационно-компенсаторное шунтирование обменных процессов, которое может быть обусловлено необходимостью ускорения оборота метаболитов, и цикла получения энергии (АТФ) в условиях явного дефицита, ее запасов. Однако следует подчеркнуть, что подобный защитно-приспособительный механизм в своей биохимической основе весьма неэкономичен (в полном цикле аэробного окисления глюкозы выход энергии в виде АТФ составляет 36—38 молекул, а при анаэробном гликолитическом расщеплении— лишь 2 молекулы). Поэтому само ускорение метаболического оборота может усугублять дефицит энергии с одновременным уменьшением снабжения клеток кислородом.

Таким образом, создается патохимическая основа для замыкания порочного круга, когда физиологические защитные по своей природе компенсаторные реакции превращаются в патологические. В этих условиях гомеостатические регуляторные системы организма вынуждены либо еще более активировать скорость обменных процессов, либо резко их затормозить. Принимая во внимание данные о преобладании у больных шизофренией анаэробного цикла преобразования глюкозы, можно полагать, что для клеток организма метаболически более выгодно именно торможение энергетических затрат. Не лишено логики заключение,, что отмеченные рядом авторов при шизофрении явления «гипноидного» состояния в функционировании структур центральной нервной системы имеют вид защитной реакции тормозящего метаболизм характера, и, наоборот,, при резкой активации метаболического оборота наблюдается функциональное «возбуждение» (своеобразный «бунт» подкорковых структур). Вполне понятно, что с патофизиологических позиций ни тот, ни другой механизмы изолированно действовать не могут, поэтому в клинике с «патохимической» необходимостью должны выявляться симптомы как «гипноидные», так и «возбуждения» (при различных вариантах их соотношения).

Подтверждения обнаруженного факта преобладания у больных шизофренией гликолитических процессов имеются в многочисленных исследованиях отечественных и зарубежных авторов, в частности, относительно изоферментных сдвигов в активности контролирующей гликолиз ЛДГ в крови и спинномозговой жидкости больных.

Выявленные патохимические особенности функционирования ферментов, регулирующих систему «лактат — пи-руват», отражают постоянную работу клеток организма больных шизофренией в режиме хронической гипоксии.

Вероятно, общий, дефицит энергии и активация реакции превращения пирувата в лактат опосредует уменьшенное образование из пирувата ацетил-КоА, являющегося основным источником, с одной стороны, энергетических преобразований в окислительном цикле Кребса, а с другой — синтеза свободных жирных кислот. В этих условиях дефицит СЖК может способствовать разобщению физиологических связей в системе «СЖК — глюкоза», ускорению метаболического оборота и в этом липидном цикле обменных реакций, активации ответственных за них гормональных звеньев регуляции, (КА — инсулин). С учетом этого становятся понятными отмеченные у больных в острый период шизофрении парадоксальные изменения данных параметров в ответ на примененные тесты. В то же время сами обменные нарушения создают условия, которые «диктуют» клеткам необходимость сверхэкономного режима энергетики через переключение регуляторных влияний.

Корреляционный анализ отношений между параметрами липидно-углеводного обмена позволяет говорить о наличии при шизофрении разобщения обычных физиологических связей внутри одной из ведущих энергетических систем «СЖК — глюкоза» (цикл Рендла). Динамика показателей на фоне нагрузок указывает на возможность расстройства известной ауторегуляции уровня этих метаболитов с переключением регуляции в основном под гормональный контроль,

В настоящее время выяснено, что, только 20% от общего количества генерируемой тканями энергии происходит в результате окисления глюкозы, остальные 80% представлены энергией расщепления жиров и белков. Всякий раз, когда сахар в крови .превышает известные рамки гомеостатического интервала, глюкоза под влиянием полимери-зующего действия уридинфосфата превращается в гликоген, при снижении—возникает обратное явление в виде гликогенолиза через деполимеризацию гликогена печени и в меньшей степени мышц. Снижение содержания сахара в крови даже до уровня нижней границы нормы вызывает в организме интенсификацию катаболизма жиров (в основном ТГ) и белков (альбумина и аминокислот), что отражается в повышении азот- и кетонемии. Причем контроль этих процессов осуществляется главным образом за счет гормональных регуляторных эффектов [McMurrey W., 1980].

В отсутствие достаточного притока 02 и связанного с этим уменьшения активности процесса полного использования энергии глюкозы в процессе ее аэробного окисления организм больного шизофренией вынужден изыскивать другие, дополнительные пути энергообеспечения клеток. Следует учесть, что вторым по назначению таким резервом (для мышц даже более важным, чем глюкоза) являются СЖК [Иванов И. И., 1969; Бергельсон Л. Д. и др., 1981]. Однако нельзя упускать из виду факт лимитированности ускорения метаболического оборота всех фракций липидов (в том числе и СЖК) в пределах уменьшения у больного общего фонда циркулирующих и запасных энергоресурсов (ТГ, ФЛ, глюкоза,,, пируват, ацетил-КоА). Поэтому и резервный путь энергетики не является в этих условиях достаточно эффективным и экономичным.

Важность этого очевидна, поскольку Т. Strzelecki,

I. Peszkowski (1973) свидетельствуют, что у лиц с высоким коэффициентом, ассимиляции «нагрузочной» глюкозы контроль за ее участием в общих процессах метаболизма несут факторы, не связанные непосредственно с инсулином. При низкой же ассимиляции (а именно ее мы и обнаруживаем при шизофрении) наблюдается резкое расстройство взаимосвязей между метаболитами глюкозы (пируват, лактат) и СЖК, требующее участия гормональных корригирующих эффектов инсулина.

B.    Persson (1974) указывает на то, что «устойчивость» мозговой ткани к недостатку кислорода обеспечивается обычно достаточным резервом депо гликогена (печень, мышцы, жир). При явлениях недостаточного притока кислорода компенсаторно усиливаются гликолитический, анаэробный цикл окисления углеводов и энергетические процессы мозга вследствие этого не так страдают.

Конечно, такое обеспечение никак не-может быть постоянным механизмом. В условиях длительной гипоксии (первичной или вторичной, обусловленной,, например, токсическими хроническими явлениями) механизм этот оказывается малокомпетентным. Причем В. Persson подчеркивает теснейшую взаимосвязь между содержанием и обменом гликогена, а также метаболизмом, и скоростью утилизации липидов (в первую очередь жирных кислот).





собачье сердце смотреть онлайн