ЗАКЛЮЧЕНИЕ 3
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

Продуктами трансформации проинсулина являются инсулин и большой фрагмент сегмента, связывающего пептиды (С-пептид). Протеолитическая трансформация инсулина является комплексным процессом [Heding L.,, 1975; Gero L., 1979]. Наряду с инсулином и С-пептидом в циркулирующий круг поступает и небольшое количество проинсулина. Существует много стимуляторов освобождения инсулина; некоторые из них обладают видовой специфичностью (прежде всего сахариды, аминокислоты, жирные кислоты, препараты сульфанилмочевины).

Следовательно, расстройство любого из этих звеньев (накопление, секреция, стимуляция) также способно изменить инкреторный уровень гормона и обусловить все последующие дисфункциональные эффекты.

Одно из ведущих мест, которое занимает инсулин в регуляции всех видов обмена веществ [Князев Ю. А., 1976; Картелишев А. В., 1978; Баранов В. Г., 1979;, Балабол-кин М. И., Недосугова Л. В., 1980], и в то же время важность аспектов дальнейшего изучения неясных сторон механизма действия гормонов на обмен в различных структурах головного мозга и биоэнергетику центральной нервной системы [Комиссаренко В. П., 1979] делают понятной необходимость и перспективу изучения функционального состояния инсулярного аппарата при шизофрении. Одной из важных перспектив может быть исследование причин инсулинрезистеитности; в данном направлении большие возможности заложены в исследовании синальбумина негормонального белкового антагониста инсулина [Петерко-ва В. А., 1976] и взаимосвязи между ним и инсулином на уровне гормональной рецепции. Доказано, что синальбу-мия может тормозить связывание инсулина со специфическим рецептором.

С данных позиций трудно, на первый взгляд, объяснить возможную однотипность нейромедиаторных гормональных расстройств, наблюдаемых при различных психопатологических состояниях. Но, во-первых, сама однотипность диктует необходимость признания вторичности нейромедиаторных нарушений. Во-вторых, следует принять во внимание симптоматику психического дефекта, свойственную только шизофрении. Происхождение этого дефекта может быть вполне объяснимо, если принять во внимание вероятность первичной внутриклеточной хронической, гипоксии (метаболической). В данном аспекте становится понятным и своеобразие морфологической картины в структурах головного мозга больных шизофренией, так как изменения весьма сходны с теми, которые описываются при искусственном создании первичной гипоксии головного мозга [Боголепов Н. Н., 1979], а также обнаруживаются при шизофрении [Зурабашвили А. Д., 1961; Казакова П. Б., 1961].

Если думать о расстройствах ДА-ергической, медиации как о первичном патогенетическом звене шизофрении,, то неизбежно возникает вопрос, почему происходит гибель нейронов и нейроглии в корковых образованиях., Ведь при наличии продолжительного и даже постоянного раздражения афферентных нервных волокон и синапсов, неизбежно происходящего вследствие действия данного механизма, должно наступать естественное утомление нейронов и нервных центров с резким замедлением их функциональной активности., Однако это явление не обязательно сопровождается гибелью образований — ему может сопутствовать лишь временная дисфункция.

В то же время даже кратковременное снижение парциального давления кислорода в мозговых сосудах ведет к потере сознания, а длительная недостаточность кровоснабжения может повлечь за, собой тяжелые последствия, вплоть до быстрой гибели клеток. Дефицит 02 отражается на нервных клетках особенно значительно, так как их потребность в кислороде более чем в 20 раз выше затрат мышечной ткани и в 10 раз больше,, чем печени. Мозг человека потребляет примерно 1/6—1/7 всего используемого 02. Причем чувствительность отдельных структур мозга к 02 далеко не однозначна. Клетки коры больших полушарий подвергаются необратимым изменениям уже спустя 5—6 мин после прекращения кровоснабжения, тогда как центры ствола мозга восстанавливают свои функции даже после 15—20-минутного перерыва, а центры спинного мозга и через 20—30 мин. Исходя из этих фактов и следует комплексно оценивать возможности, патохимических воздействий метаболических сдвигов мыслительных функций больного шизофренией с позиции хронической гипоксии. То, что начальные истоки психопатологических процессов при, шизофрении находятся не в самой структуре гипоталамо-гипофизарных образований и гормо-нально-медиаторных систем, подтверждается клинико-морфологическими параллелями. Результаты их изучения со всей очевидностью показывают, что основой изменений являются скорее всего токсико-гипоксические механизмы.

Так, А. Д. Зурабашвили (1961) отметил, что при хронической шизофрении в цитоархитектонике коры головного мозга преобладающими являются структурно-динамические сдвиги с локализацией в корковом, аппарате и что патобиология заболевания носит характер корково-синапсо-тропного токсикоза. Автор указывает, что центральная нервная система на «частую» интоксикацию реагирует как бы пассивно — возникают разные виды дегенеративных изменений.

П. Б. Казакова (1961),, изучив патологическую анатомию мягких мозговых оболочек при шизофрении, указывает,, что массивный фиброз их при данном заболевании обусловлен токсико-гипоксическим дистрофическим процессом и ликвородинамическими нарушениями (отек, застой), не сопровождающимися воспалением. Выявленные нарушения автор ставит в причинную связь с возникновением хронического отека мозга и наружной водянки.

Согласно данным, Е. Воск,, О. Rafaelsen (1974), у больных шизофренией до сих пор не обнаружено каких-либо отчетлив,ых очагов поражения центральной нервной системы.,

В отношении токсических свойств сыворотки крови от больного в острый, период шизофрении, которые служат основой для поисков, действующих токсических субстанций, укажем, что и это явление не находится в противоречии с предположением ведущей патохимической роли внутриклеточной гипоксии. В настоящее врем,я общепризнано, что гипоксия всегда сопровождается активацией перекисного окисления липидов (в частности, ЛП и ФЛ клеточных мембран) и, конформацией белковых молекул с изменением их физико-химических и физиологических свойств [Владимиров Ю. А., 1975; Лукаш Н. А., 1974]. В этих условиях резко усиливается активность фосфолипаз (A, D, С), которые опосредуют повышенный распад ФЛ с образованием значительных по биологическим эффектам токсических метаболитов («осколки» ФЛ, в частности, этанол- и фосфо-этаноламины). Достоверность подобных взаимосвязей доказывают и факты обнаружения в крови у больных с активным шизофреническим процессом дополнительных фракций липидов, в виде моно- и диацилглицеринов. Появление их в крови происходит, как установлено, лишь при активации липолиза [McMurray W.,, 1980]. Кроме того, весьма высокой токсичностью обладают и биологические амины [Комаров Б. Д., Лужников Е. А., Шименко И. И., 1981], общий уровень которых в крови у больных шизофренией в активную фазу процесса резко возрастает [Анохина И. П. и др., 1981], на что указывают и приведенные выше данные собственных наблюдений.

Таким образом, токсические свойства сыворотки крови от больных шизофренией не могут считаться производным одного какого-либо эффектора, а скорее всего являются результатом комплекса действий биологически высокоактивных веществ, индуцирующих резкое усиление переписного окисления липидов мембран клеток, вплоть до их гибели. Тем более, что сами токсические свойства не являются строго специфичными для шизофрении. Они наблюдаются при МДП и другой психопатологии [Фактор М. И., 1970], а также при осложненной беременности [Фадеева Л. В., 1979], ожоговой болезни [Чакветадзе С. С.,

1981] и других патологических состояниях.

Можно предположить, что шизофренический процесс в своей патохимической сути есть одно из проявлений мембранолитических механизмов, в основе которых лежат до сих пор не выясненные первичные факторы клеточного расстройства метаболизма.

Возможно, что генетические, иммунологические, ней-ромедиаторные, ферментодефицитные, аутотоксические гипотезы патогенеза шизофрении описывают один и тот же патохимический процесс, но с разных позиций., Не исключено, что комплекс мембранных изменений клеточного аппарата имеется у людей, предрасположенных к возникновению шизофрении («генетически готовых»), тогда можно без какой-либо научной абстракции объяснить существующие теории происхождения данного заболевания, а также клинико-биохимическую гетерогенность шизофрении. Кроме того, существенно проясняется вопрос относительно неоднородности течения болезни у одного человека на протяжении жизни и разная степень прогредиентности патологического процесса, как и сам факт ее существования главным образом при, шизофрении. Можно с данных позиций ответить и на вопросы о разнохарактерности терапевтических эффектов; о том, почему у ряда больных при экстремальных состояниях наступает кратковременное улучшение («самопроизвольное выздоравливание»); наконец, об отсутствии, типичных, грубых морфологических изменений и преимущественность функциональных расстройств в структурах головного мозга больных шизофренией.

Приняв вышеназванное предложение за основу, можно объяснить наличие общего для всех больных звена патогенеза шизофрении, «собирающего» их в рамки одной нозологической единицы — шизофренический процесс.

В настоящее время есть также основания для предположения существования, в популяции человека специфического генотипа, который предрасполагает и даже предопределяет потенцию возникновения шизофрении у его «носителя».

Результаты собственных исследований и приведенные сведения литературы об особенностях обменных и гормональных процессов, свидетельствующих о наличии при данном заболевании многофакторных сдвигов, приводящих к гипоксии, выдвигают необходимость использования кисло-родотерапии в комплексе лечебных мероприятий шизофрении. В то же время следует отметить, что сама мысль о применении такой, процедуры не является, оригинальной. Опыт сочетанного применения инсулина и кислорода при лечении психозов был достаточно давно продемонстрирован, например, в работе В. Г. Полтавского (1959). На положительное влияние кислородотерапии при психических заболеваниях в свое время указывали И. В. Вейнгольд-Рыбкина и соавт. (1964) и ряд других исследователей. Большой опыт такого комплексного лечения имеется и у нас.

В аспекте изложенных данных большой интерес представляют и патохимические механизмы гиперактивации переписного окисления липидов, в первую очередь в биомембранах, обнаруживаемой у больных острой шизофренией [Лидеман Р. Р. и др., 1981; Прилипко Л. Л. и др., 1982]. Вероятно, в настоящее время следует вести направленный поиск возможностей предотвращения и предупреждения патологических последствий этих процессов при шизофрении. Тем более, что патофизиологическая основа и научное обоснование подобных мероприятий уже имеются.

Так, Ф. 3. Меерсон и соавт. (1980) отмечают, что вскоре после создания теории свободнорадикальных цепей было выдвинуто положение о целесообразности и биохимической оправданности использования ингибиторов цепных свободнорадикальных реакций для лечения болезней, развитие которых связано с активацией перекисиого окисления липидов. Активация перекисиого окисления липидов является решающим звеном патогенетической цепи стрессорно-го повреждения клеточных мембран органов и тканей организма человека,. По данным авторов, эффекты применяемого ими p-блокатора индерала (как антитоксиданта и протектора перекисиого окисления липидов) заключаются в торможении накопления гидроперекисей и блокады развивающегося при стрессе повреждающего действия на мембраны КА.

С учетом данных об особенностях патохимии липидного обмена при шизофрении у наблюдаемых больных имеется перспектива направленного изучения подобной возможности использования антиоксидантов в практике лечения больных с неблагоприятными формами течения 'шизофрении.

В последние годы особенно активно стал обсуждаться вопрос о целесообразности проведения при шизофрении отдельных сеансов или полных курсов детоксикационной терапии с помощью гемодиализа или гемосорбции. J. Cohen и соавт. (1979) указывают на необходимость тщательного биохимического контроля гемодиализа, проводимого у больных шизофренией, и на то, что шизофрения скорее всего является гетерогенным заболеванием, поэтому искомые «токсины» вряд ли окажутся у всех исследуемых пациентов. Отсюда трудности подобного контроля и неоднозначность эффективности дезинтоксикационного лечения” больных.

В настоящее время существует настоятельная необходимость выполнения широкого комплекса самых серьезных научных исследований этого вопроса, опирающихся на тщательный сочетанный анализ фоновых данных и постде-токсикационных многокомпонентных клинико-биохимических параллелей.

В границах основной цели наших исследований не ставилась задача дать всеобъемлющую характеристику патохимии шизофрении. На первом этапе долговременной научной программы представлялось наиболее целесообразным проанализировать патохимические аспекты заболевания с учетом результатов тех лабораторных исследований, которые наиболее доступны практической психиатрии., При таком, подходе достигалось решение двух вопросов. Один из них теоретического плана и заключается в исследовании особенностей и механизмов патохимических сдвигов, свойственных основным видам обмена веществ при шизофрении (углеводному, липидному, белково-азотистому) и некоторым особенностям гормонального статуса наблюдаемых больных (СНС и инсулярный аппарат). Другой вопрос прикладного плана в форме использования метаболических отклонений, выявленных в процессе исследования шизофрении,, в качестве дополнительных к клинике критериев, повышающих надежность диагностики заболевания.

У специалистов не может вызывать сомнений то обстоятельство, что если взять каждую в отдельности биохимическую характеристику, проанализированную у наблюдаемых больных, то особенности ее изменения могут наблюдаться при самых различных болезненных состояниях организма человека. В этом плане, действительно, встает вопрос о специфичности метаболических сдвигов, выявляемых у больных шизофренией*.

Однако следует учесть по крайней мере два обстоятельства. Использованный для построения ЛДФ алорит-мический метод, математическая программа которого уже давно разработана и внедрена специально для медицинских исследований, как раз и основан на принципе отбора на ЭВМ из множества анализируемых показателей не одного, а комплекса признаков, наиболее тесно связанных с данным заболеванием (и только с ним). Согласно заложенной в ЭВМ программе, выборка соответствующих любому заболеванию сочетаний ведется по методу исключения. Ориентиром при этом служат контрольные величины. Следовательно, используемая программа всегда предусматривала дублированный контроль величин, т. е. корреляционный анализ внутри группы и, межгрупповые сравнения. В результате определяется теснота связи выделяемого комплекса отличных от контроля величин с данными изучаемого заболевания. Именно эти сочетания в пределах примененной программы оказались специфичными для избранной группы больных, а не отдельными, характеризующими их обмен,, признаками.

С другой стороны,, по ходу изложения материала неоднократно подчеркивалось, что ведущим моментом постановки диагноза всегда является клиническая картина, а предлагаемая величина ЛДФ — лишь дополняющий, уточняющий и объективизирующий ее критерий, открывающий возможность существенного повышения надежности диагностики шизофрении и ее дифференциации от сходных по клинике острых психотических состояний.

Весьма перспективным представляется тот факт, что примерно у половины наблюдаемых больных шизофренией в динамике исследования при достижении у них клинической ремиссии на фоне лечения была отмечена либо нормализация показателей ЛДФ, либо тенденция к уменьшению их величин.

И, наконец, вопрос о том, не сужает ли рамки дальнейших исследований описанный принцип построения и расчета ЛДФ с включенными в нее биохимическими пока-казателями. Отнюдь нет. Более того, выявленная возможность использования метаболических характеристик в качестве дополнительных биохимических критериев открывает лишь принцип новых диагностических подходов к психопатологии и диктует необходимость многопланового подхода к последующим поискам в данном научном направлении. Имеются в виду перспективы применения других, отличных от предлагаемых выше и самых разнообразных комплексов показателей (метаболических, гормональных, энзимологических или их сочетаний) и нагрузок (аминокислотами, липидами, гормонами).

С другой стороны, найденный принцип стимулирует направленные исследования теоретических аспектов патохимии шизофрении. Это в свою очередь поможет целена-править разработку прикладных; ее вопросов, т. е. поиск новых диагностических и прогностических критериев,. При этом, не исключено, что на данном пути могут быть обнаружены и более информативные, нежели приведенные в монографии, биохимические признаки, тесно связанные с патогенезом заболевания и дающие толчок к дальнейшему раскрытию его интимных механизмов.

В теоретическом и практическом плане важным выводом является перспективная возможность выявления подобных диагностических тестов для других клинических вариантов психозов (МДП, алкогольного, реактивного, сосудистого), т. е. максимальной объективизации способа их дифференциальной диагностики.

Научной, основой для, поиска дополнительного диагностического биохимического критерия, объективизирующего и повышающего точность общепринятого способа клипиче-ской верификации заболевания, явились изложенные в соответствующих разделах монографии аномалии липидного спектра крови и гормонального статуса больных шизофренией. Выявленные нарушения должны были бы по логике патохимических взаимосвязей отразиться и на состоянии транспортных систем липидов (ЛП).

С целью поиска возможных дефектов в системе ЛП было проведено направленное динамическое клинико-биохимическое исследование и сравнительный анализ показателей фракции ЛП (а-ЛП, или ЛПВП; пре-р-ЛП, или ЛПОНП; р-ЛП, или ЛПНП) сначала у больных шизофренией, МДП и в контроле у психически здоровых людей на фоне последовательных нагрузок инсулином и глюкозой. Затем поиск был расширен и включил следующие группы наблюдения: больные шизофренией, МДП, алкогольным и реактивным психозами, лица с психопатией и здоровые доноры.

Анализ результатов показал, что лишь в группе больных шизофренией, с абсолютным постоянством имеется значительное (не менее чем в 2 раза) снижение фракции а-ЛП и существенное уменьшение коэффициента а-ЛП/р-ЛП. Причем во всех трех пробах крови на денситограмме отчетливо прослеживается особенность хода кривой для а-ЛП в виде ее уплощения, сокращения площади пика и характерного «расщепления» функции. Поэтому результаты исследования особенностей а-ЛП могут служить дополнительным к клинической симптоматике объективным критерием для диагностики шизофрении и отличия ее от сходных по характеру синдромов психотических состояний. Разница между показателями у больных шизофренией и лиц контрольной группы (здоровые и больные с другими формами психозов) была по всем трем точкам, отсчета высокодостоверной (р<0,001). При этом важно отметить, что на величину показателя у одногр и того же больного шизофренией не оказывали влияние ни длительность или фаза заболевания (обострение, ремиссия), ни пол или возраст больного, ни лечение.

Был сделан вывод о наличии принципиальной возможности повысить надежность диагностики шизофрении с помощью поиска различных достоверных критериев, основанных на выявляемых особенностях гормонально-обменных сдвигов, свойственных шизофреническому процессу. Однако необходимо подчеркнуть, что не следует лишь формально ориентироваться на величину коэффициента а/ЛП/р-ЛП. Сама его величина есть значение относительное, зависимое от обеих составляющих данного соотношения, поэтому даже небольшое уменьшение показателя фракции а-ЛП при неизменности |3-ЛП способно исказить конечный результат, поскольку коэффициент уменьшится и будет соответствовать цифрам, отмечаемым у больных шизофренией. Исходя из такого положения, названные выше авторы нового дополнительного теста для диагностики шизофрении рекомендуют не просто вычислять коэффициент а-ЛП/р-ЛП, а ориентироваться на качественные особенности пика фракции а-ЛП и их абсолютные количественные величины во всех трех пробах. Что касается наглядности названных аномалий на денситогра-фических кривых для а-ЛП,, то они достаточно иллюстративны, как это видно из приведенных в монографии денситограмм (Г. В. Морозов, В. М. Морковкин, А. В. Карте-лишев, Н. С. Вернекина).

Приведенные факты свидетельствуют о больших перспективах дальнейших поисков в данном научном направлении, рамки которого достаточно широки.

В связи с этим укажем, что в настоящее время установлена зависимость уровня а-ЛП от активности фермента ЛХАТ, который катализирует переэстерификацию жирной кислоты из p-положения лецитина в холестерол с образованием его эфиров, а субстратом для реакции как раз и служат а-ЛП [Haller Н. et al.,, 1979]. Следовательно, при изменении активности ЛХАТ с неизбежностью будет меняться и уровень а-ЛП.

В данном аспекте большой научный интерес представляют исследования J. Albers, G. Utterman (1981), которыми доказана возможность ауторецессивного типа наследования дефектов ЛХАТ.

С учетом приведенных фактов и все большего интереса ученых к роли наследственности в генезе шизофрении подобная взаимосвязь между а-ЛП и ЛХАТ может послужить научной основой для поисков истинных биохимических маркеров заболевания. Убеждает в подобной необходимости и в ее перспективах то, что при, обследовании значительной группы детей с верифицированным клинически диагнозом «шизофрения» у всех из них была обнаружена такая же,, как и взрослых, характерная картина уменьшения показателей а-ЛП и «расщепление» пика на денситограммах (Н. С. Вернекина). В то же время у здоровых детей и при другой психопатологии подобных изменений не было обнаружено.,

В аспектах выявленной аналогии в картине аномальной структуры денситограмм а-ЛП у взрослых и детей, больных шизофренией, и цитированной работы J. Albers, G. Utterman о генетическом контроле активности ЛХАТ несомненный научный интерес представляют исследования А. Н. Климова (1978, 1980), К. Berg (1962, 1972), К. Berg и соавт. (1973, 1974). Ими обнаружена генетическая обусловленность полиморфизма и различных вариантов аномалий липопротеидного спектра в, крови при ряде патологических состояний (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз,, ксанто'матоз, болезнь Тэнжи).

Установлено,, что. существует достоверная и тесна|Я взаимозависимость между отдельными формами острых психозов при их различных тяжести, продолжительности, выраженности психомоторного возбуждения, стадии (хронический алкоголизм) и изученными параметрами обмена К+ и Na+ в крови.. Причем наиболее информативными оказались следующие сочетания: тяжесть ведущего синдрома— повышение концентрации Na+'B эритроцитах, тенденция к снижению в них содержания К+, отсутствие повышения соотношений Ka/Na3, Nan/Kn в первом периоде; выраженное психомоторное возбуждение — отсутствие увеличения индекса Ka/Na3 в остром периоде; протрагирован-ное течение — отсутствие повышения концентрации К+в эритроцитах и индекса Кэ/Naa в первом периоде; психозы, развившиеся на фоне II—III стадии хронического алкоголизма — повышение содержания Na+ в эритроцитах и отсутствие изменений индексов Ka/Na3 и Nan/Na3 в первом (остром) периоде психоза.

Наиболее информативные из проанализированных показателей (содержание К+ и Na+ в эритроцитах, «внутриклеточный» индекс Кэ/Nаэ и «мембранное» соотношение Nan/Na3) можно успешно применять в неотложной психиатрии в качестве объективных дополнительных критериев для оценки ближайшего прогноза острого алкогольного психоза и эффективности его лечения.

Доказано, что. уже в самом начале развития острых психотических расстройств с помощью выявленных наиболее информативных показателей можно прогнозировать тяжесть и продолжительность их течения. Сочетание же этих признаков дает возможность прогнозировать особенно тяжелое и длительное течение психоза. Так, повышение содержания Na+ в эритроцитах до 18—20 ммоль/л и более и отсутствие изменений концентрации К+ в эритроцитах (84—78 ммоль/л) прогнозирует протрагирован-ное течение острого приступа у больных шизофренией (вне зависимости от формы); повышение содержания Na+ до 20—24 ммоль/л и более и уменьшение концентрации К+ в эритроцитах до 79—65 ммоль/л и менее прогнозирует тяжелое и затяжное течение (свыше 7 дней) острого алкогольного психоза (вне зависимости от формы); при повышении содержания Na+ в эритроцитах до 25—28 ммоль/л имеется достоверная вероятность развития опасных для жизни состояний (клеточная гипергидратация, отек мозга). Менее тяжелое течение приступа у больных шизофренией можно предположить при отсутствии изменений или снижении концентрации Na+ в эритроцитах до 15— 13 ммоль/л и увеличении в них содержания К+ до 80—90 ммоль/л; менее тяжелое течение острого алкогольного психоза — при концентрации Na+ в эритроцитах 15—13 ммоль/л и К+ — 85—95 ммоль/л.

Таким образом, результаты исследований позволяют утверждать, что по характеру ц выраженности электролитных сдвигов уже в начальном периоде развития изученных форм приступообразной шизофрении или острого алкогольного психоза можно с достаточно высокой степенью точности прогнозировать особенности их клинического течения, тяжесть и продолжительность. Причем тяжесть психоза в основном коррелирует с повышением содержания Na+, а тенденция к затяжному течению — со снижением концентрации К+ в, эритроцитах.

Необходимо подчеркнуть, что только при делириозно-аментивном синдроме и при остром алкогольном психозе продолжительностью более 7 дней и при II—III стадии хронического алкоголизма выявлена корреляция клинической симптоматики с сочетанным изменением обоих показателей (со снижением содержания К+ и, повышением концентрации Na+ в эритроцитах). Указанные изменения обоих показателей могут служить как дополнительный тест прогноза особенно неблагоприятного течения острых психозов уже в момент госпитализации больных.