ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ КОНЦЕПЦИИ ШИЗОФРЕНИИ
Патохимия шизофрении - Морковкин В.М. - Патогенетические, диагностические и прогностические аспекты, 1988

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ КОНЦЕПЦИИ ШИЗОФРЕНИИ

Несмотря на значительные успехи, достигнутые биологией и медициной в расшифровке механизмов психологической деятельности, остаются неясными многие звенья патогенеза основных психических заболеваний, в первую очередь шизофрении, не имеющей аналогов по своей медико-социальной важности. Хотя психиатрия и располагает рядом эффективных медикаментозных препаратов для лечения профильных больных, в подавляющем большинству эти средства «нозологически» не дифференцированные, а являются главным образом «синдромологическими». И потому существующие средства и способы современной терапии психических болезней в основном симптоматические, а не истинно патогенетически обоснованные. Обращает внимание явная недостаточность или отсутствие способов точной оценки эффективности лечебных мероприятий и определения полноты реабилитации или ремиссии заболевания. Зачастую методы оценки не являются строго научно обоснованными и объективными количественными критериями, а представлены лишь качественной характеристикой во многом субъективных клинических показателей. В то же время на их точность оказывают большое внимание научная школа, степень квалификации лечащего врача, авторитет консультантов и пр.

Именно поэтому ведущие ученые-психиатры и выделяют названные проблемы в разряд неотложных. Их решение неразрывно связано со скорейшим раскрытием генеза отдельных нозологических форм психических заболеваний, в первую очередь шизофренического процесса. В связи с этим следует отметить, что последнее десятилетие характеризуется особенно выраженной активностью научных исследований в области познания нейрохимических и патофизиологических основ и биомеханизмов развития психических заболеваний [Полищук И. А. и др., 1967—1976; Снежневский А. В., 1969—1980; Жариков Н. М. и др.у 1971—1983; Лидеман Р. Р., 1972; Верещагина Г. В., 1973;

17

2 Заказ № 1870

Чалисов М. А. и др., 1974; Анохина И. П., 1975—1984; Солнцева Е. И., Фактор М. И., 1975; Забродин Г. Д., Турова 3. Г., 1976; Идрисов И. М., 1976; Бабаскин П. М., 1977; Бабаян Н. Г. и др., 1977; Мысько Г. Н., 1977; Вартанян М. Е., Лидеман Р. Р., 1978; Орловская Д. Д. и др., 1978; Гинделис В. М., 1979; Мухин А. Г., Фактор М. И., 1979; Снежневский А. В., Вартанян М. Е., 1979; Bowers М., 1974; Domino Е. et al., 1975; Freedman D., 1975; Meltzer H., 1976; Kammen D. et al., 1978, и др.]. Наибольшее внимание при этом уделяется проблемам шизофрении, которая составляет основную долю психической заболеваемости [Снежневский А. В., 1969, 1980; Либерман Ю. И., Жариков Н. М., Успенская Л. Я., 1974; Эфроимсон Э. П., 1974; Анохина И. П., 1975, 1983; Морозов Г. В„ и др., 1977, 1978, 1984; Вартанян М. Е., 1979; Жариков Н. М., 1981; Freedman D. et al., 1975; Ciompi L., 1980; Meltzer H., 1980, и др.],.

Значительный опыт, накопленный учеными разных стран мира в процессе углубленного анализа большого клинического и экспериментального материала, объяснения и широкие обсуждения полученных результатов послужили весомой основой для выделения нового самостоятельного раздела психиатрической науки — биологической психиатрии.

К настоящему времени в психиатрии сформировался и закрепился ряд теорий этиологии и патогенеза психозов, в частности шизофрении. Среди их множества можно выделить как новейшие и признанные большинством исследователей, так и устаревшие, отвергнутые или забытые [Ганнушкин П. Б., 1933; Полищук И. А., 1967; Семенов С. Ф. и др., 1967, 1975; Снежневский А. В., 1969—1979; Колпаков В. Г., 1974; Анохина И. П., 1975—1984; Снежневский А. В., Вартанян М„ Е., 1975, 1978; Коляскина Г. И., 1975; Лидеман Р. Р., 1975, 1981; Морозов Г. В., 1975— 1984; Солнцева Е. И. и др., 1976, 1978; Анохина И. П., Гамалея Н. Б., 1979; Krepelin Е., 1913; Frohman С., 1967, 1971; Kety S. et al., 1972; Murphy D., Wyatt R., 1972; Rosenthal D., 1972; Stein L., Wise S., 1972; Bock E., Rafael-sen O., 1974; Durrel G., Archer E., 1974; Airlenmayer-Kimm-ling L., 1975; Gottlieb J., 1975; Inoye E., 1975; Falek H., Mozer H., 1975; Frohman C., 1975; Meltzer H:, 1976, 1980; Smythies J., 1976; Hofrobin D., 1979; Jonshtone E., 1979; Frith C.„ 1979].

Следует подчеркнуть, что, несмторя на огромное число гипотез и мнений, многие авторы в конечном итоге приходят к признанию важной роли в развитии психотической симптоматики, при шизофрении эндогенного токсикоза. Вокруг вопроса о происхождении этого токсикоза ведутся дискуссии (вирус, инфекция; специфические аминопептидные, в том числе нейропептидные, белковые и липопротеид-ные токсические субстанции; фенол-крезолы; мескалин; тараксеин, адренохром, «розовое пятно» и другие галлюциногены; эндорфины, энкефалины и другие опиоиды; про-стагландины; ГАМК, ферментные дефекты МАО, ДБГ, КОМТ и АХЭ; различные гормональные факторы и метаболиты, в первую очередь индол- и катехолмоноамины, рилизинг-факторы, АКТГ, половые гормоны, инкреты шишковидной железы; иммунологическая специфика, в том числе HLA-система и др.). Причем рассмотрение вопроса в историческом аспекте со всей очевидностью отражает определяющее влияние на формирование различных гипотез уровня развития современных им медицинской, биологической и смежных наук. Но несмотря на то, что в последние 20 лет в толковании генеза шизофрении преобладает биологическое направление, до сих пор не сняты с обсуждения такие «старые» теории как конституционная, нарушения эндогенно-средовых взаимодействий, вирусная и др. Многие их аспекты на современном этапе совершенствования психиатрии увязываются с генетическими факторами, которые также находятся в рамках «биологи-* ческой шизофрении».

Еще С. С. Корсаков (1893), Е. Kraepelin (1913) и П. Б. Ганнушкин (1933), а впоследствии и ведущие отечественные и зарубежные психиатры в своих работах и докладах подчеркивали, что шизофрения и другие психозы являются заболеваниями, развивающимися в результате нарушений обмена веществ, происходящих в организме больного человека. В 70—80-е годы текущего века эта мысль получила логическое завершение.

Мы не ставили перед собой задачу в обзоре литературы по аспектам патохимии шизофрении детально изложить и провести критический анализ того неисчислимого множества теорий патогенеза данного заболевания, которые сложились в процессе эволюции учения о шизофрении и продолжают высказываться в настоящее время. Тем более, что до сих пор ни одна из них не получила окончательного признания. Кроме того, этим' вопросам посвящены обширные и общеизвестные труды ведущих отечественных и зарубежных психиатров. Нами же прослежены лишь те биохимические аспекты шизофрении, которые в большей степени относятся к излагаемому в монографии материалу исследований ее патохимии. Обзор составлен при участии канд. мед. наук, ст. науч. сотр. Н. С. Верне-киной.

Патохимические гипотезы. Многолетнее изучение процессов нейромедиации при психопатологических расстройствах привело к заключению о значительной роли в их патогенезе определенных нарушений обмена и функции катехоламинов (КА), в первую очередь дофамина (ДА). И. П. Анохина (1975, 1978, 1983), Н. Meltzer (1976),

G.    Carlson (1978), W. Simen (1980) с помощью ряда клинико-экспериментальных исследований получили весьма доказательные факты в пользу патогенетической заинтересованности дофаминергических систем при шизофрении. Л. Cross и соавт. (1978), F. Owen и соавт. (1978, 1980),

H.    Meltzer и соавт. (1980) отмечают, что при шизофрении имеется не только увеличение содержания ДА, но и повышение чувствительности ДА-рецепторов, а также уменьшена степень их сродства к антагонисту, что говорит об изменении самой структуры рецепторов.

Обзор источников литературы убеждает в том, что на современном этапе развития учения о шизофрении расстройствам обмена ДА в ее патогенезе отводится ведущая роль [Анохина И. П. и др., 1980, 1984; Васильев В. Н., 1980; Агазаде Н. В., 1981; Морозов Г. В., Анохина И. П., 1984; Okada Т. et al., 1976; Praag Н.,, 1977; Sullivan J. et al., 1977; Kety S., 1978; Lee T., 1978; Owen F., Crow T., 1978, и др.]. Причем с помощью различных методических подходов было показано, что нарушение обмена этого центрального медиатора при шизофрении может объясняться изменениями либо в самих рецепторных системах, либо в ферментных системах синтеза и распада ДА. И наиболее выраженные изменения наблюдаются в активную фазу психотического процесса, тогда как в фазу ремиссии они уменьшаются. Авторы считают, что, возможно, это происходит за счет значительного влияния, оказываемого на данный обмен нейролептиками.

S. Riges (1973), приводя сведения литературы о наличии у больных шизофренией различных гормонально-обменных нарушений (КА, индоламины, аминокислоты, пептиды, S-белок, ферменты и др.), указывает, что наиболее важным следует считать расстройство метилирования метаболитов в нервных клетках. По мнению автора, именно это приводит к повышенному выходу из цих серотонина (5-ОТ) и триптофана, «утечка» которых стимулирует образование так называемого тараксеина, обладающего психотическим эффектом.

В 1974 г. Р. Laduron в качестве новой гипотезы происхождения шизофрении выдвинул положение о том, что возникновение заболевания связано с избыточным накоплением в головном мозге 5-метилтетрафолиевой кислоты. По данным автора, идентифицирована новая N-метил-трансфераза, отличающаяся от нормальной, способная модулировать этот процесс. Накопление метаболита может вести к усилению формирования буфотенона, N-метилсе-ротонина, N, N'-метилтриптамина, N, N'-диметилдофамина, являющихся галлюциногенами. Подобное избыточное накопление 5-метилтетрафолиевой кислоты обусловлено, как полагает автор, недостатком соответствующего лизосомно-го фермента, осуществляющего ее катализ.

В. Vanderheiden, G. Bora (1980) предполагают наличие биологических различий- между отдельными типами шизофрении (в частности, между параноидной и недифференцированной формами заболевания).

Открытие опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов также привлекло внимание ученых, занимающихся биологическими основами психических заболеваний [Вар-танян М. Е., Лидеман Р. Р., 1979; Анохина И. П. и др., 1981; Лидеман Р. Р. и др., 1981; Морозов Г. В., Анохина И. П., 1984]. Исследования в этой области послужили основой представления о возможном участии опиатных структур в патогенезе многих психопатологических расстройств [Klein N., 1978; Snyder S., 1978; Emrich M., 1980]. В литературе есть свидетельства того, что опиатные рецепторы локализуются на пресинаптических дофаминовых окончаниях и способны воздействовать на функционирование ДА-ергических нейронов [Анохина И. П. и др., 1981; Востриков В. М., 1981; Лидеман Р. Р. и др., 1981; Loh Н., Ross D., 1979; Owen F. et al., 1980].

Следует отметить, что гипотеза и проблема эндогенных лигандов в психиатрии появились в связи с общим прогрессом исследований в области физиологии и биохимии мозговых структур. Это обусловлено: 1) обнаружением на поверхности нервных клеток центральной нервной системы морфиновых опиатных рецепторов (эндорфинов, мет- и лей-энкефалинов), 2) выявлением высокой психотропной активности группы нейропептидов, активно влияющих на процессы переработки информации мозгом и механизмы памяти, и соответствующих им рецепторов в различных отделах головного мозга и 3) открытием в головном мозге человека нейрональных рецепторов к ряду психотропных препаратов, что поставило вопрос о существовании их эндогенных аналогов.

Однако использование различных пептидов с опиатной активностью для лечения психически больных до настоящего времени давало довольно противоречивые результаты. Впервые L. Terrenius (1977), а затем и другие исследователи [Вартанян М. Е. и др., 1979; Emrich Н., 1978] показали, что в некоторых случаях шизофрении применение опиатных антагонистов вызывает отчетливое улучшение состояния больных.,

В последнее время установлено, что дофаминовые и опиатные образования мозга структурно и функционально тесно связаны [Pollard С., 1978; Volavka А., 1979]. Как правило, опиатные рецепторы расположены в пресинапти-ческих ДА-окончаниях и таким образом, вероятно, могут регулировать ДА-нейромедиацию или коррелировать с ней. Эти факты позволяют предполагать, что изменение функций ДА и опиатной системы при шизофрении и других психических заболеваниях могут быть взаимно обусловлены [Морозов Г. В., Анохина И. П., 1981].

Более убедительные данные, указывающие на изменение нейрональных рецепторов и соответствующих им лигандов, как свидетельствуют данные литературы [Востриков В. М., 1981], были получены при исследовании материалов аутопсий" мозга умерших психически больных. Однако к настоящему времени скринирование рецепторов мозга больных шизофренией проведено в единичных исследованиях [Лидеман Р. Р. и др., 1981]. Поэтому полученные результаты хотя и указывают на изменение свойств рецепторов при этом заболевании, но не позволяют расшифровать биологическую сущность и определить полное значение выявляемых нарушений тем более в связи с обнаружением гетерогенности и пластичности рецепторов.

Выяснено, что взаимодействие лигандов с нейрональными рецепторами во многом определяется липидным микроокружением рецептора, обеспечивающим необходимую для связывания лиганда белковую конформацию. Поэтому новым путем научных поисков в настоящее время является изучение роли липидов в поддержании функциональной активности мембранных рецепторов и возможность химической модификации липидов нейрональных биомембран. В связи с этим Р. Р. Лидеман и соавт. (1981) указывают, что изменение свойств нейрорецепторов у больных шизофренией можно рассматривать и с позиций предположения

о возможных последствиях изменения свойств нейрональных мембран в больном организме.

Следует подчеркнуть, что сведения литературы по аспектам патохимии биогенных аминов при шизофрении далеко не однозначны.

Согласно данным А. А. Абаскулиева и соавт. (1981), при различных психических заболеваниях имеется биологический полиморфизм. Результаты биохимических исследований этих авторов показали, что у больных шизофренией в начальной стадии болезни (первичная госпитализация) в суточной моче увеличена концентрация адреналина (А), ДОФА и их метаболитов, а НА и ДА — понижена. При хронической шизофрении концентрация А в моче снижена.

По свидетельству Н. Б. Гамалеи (1981), сыворотка крови больных шизофренией обладает активирующими свойствами в отношении митохондриальной МАО, хотя и в меньшей степени, чем в контроле. Автор отмечает, что и ряду других исследователей [Боултону Ю. И., 1979; Wise S. et al., 1979] не удалось обнаружить ингибиторной активности плазмы у больных шизофренией (в отличие от Бер-реттини и Вочел, 1978). Поэтому, с ее точки зрения, можно предположить, что в сыворотке крови людей имеются как ингибиторы, так и активаторы МАО, и что снижение в сравнении с нормой способности сывороток у больных галлюцинаторно-параноидной шизофренией активировать митохондриальную МАО (в гомогенате печени крыс) может быть связано с изменением баланса между уровнями активаторов и ингибиторов. Важно отметить мнение Ю. И. Боултону, что активатор-, возможно, имеет липидную или протеолипидную природу.

Р. Р. Лидеман и соавт. (1981) подчеркивают возможность химической модификации липидного микроокружения нейрональных рецепторов, определяющей их взаимодействие с эндогенными лигандами через специфическую белковую конформацию биомембран. Причем эта модификация липидного бислоя осуществляется посредством индукции процессов перекисного окисления липидов в мембране и существенно изменяет свойства рецепторов. Авторы указывают на имеющиеся данные об увеличении содержания липидных перекисей в крови больных шизофренией.

Важность этого вопроса очевидна, поскольку сейчас предполагают, что в мозге' человека большую роль в регуляции нервной деятельности играет система фосфолипаза — лизофосфолипиды, влияющая на проницаемость мембран для медиаторов и определенным образом коррелирующая с активностью перекисного окисления липидов [Чакветадзе С. С., 1981].

Г. Н. Мысько и соавт. (1981) выявили, что при шизофрении снижена функция медиаторного звена КА-ергиче-ских систем (уменьшение экскреции НА), которая компенсируется на периферии за счет гормонального звена путем усиления синтеза А. Преобладание в клинике болезни тревоги, наоборот, усиливает экскрецию КА. На основании собственных исследований и данных литературы авторы приходят к выводу, что изменения обмена КА не являются патогенетической основой депрессивных состояний, а лишь одной из форм защитной компенсаторной реакции организма. Может происходить изменение характера этой реакции при потенциальной сохранности компенсаторных возможностей организма. При эндогенной депрессии отсутствует истинное истощение запаса медиатора, имеется лишь изменение обмена НА (перехода из депо в активное состояние). Реализация компенсаторных возможностей при эндогенной депрессии происходит только в условиях, приближающихся к экстремальным.

3. А. Зурабашвили и соавт. (1981) отмечают, что большинство специалистов указывают на изменение у больных шизофренией обмена 5-ОТ. Собственные исследования авторов выявили взаимозависимость между формой течения процесса, его длительностью, изученными биохимическими показателями (концентрация 5-ОТ, триптамина, свободных аминокислот, триптофана плазмы и супернатанта эритроцитов). Определена роль электролитов (Na+, К+, Са2+) плазмы и эритроцитов в характере конкурентных взаимосвязей триптофана с другими аминокислотами.

Имеется ряд гипотез об участии в возникновении и развитии аффективных нарушений, помимо КА и 5-ОТ других медиаторных систем — холинергической и гистаминерги-ческой [Мысько Г. Н. и др., 1981].

В. М. Востриков (1980) в обзоре литературы отмечает, что С. Me Greer и F. Me Greer (1977) обнаружили при аутопсии мозга у больных шизофренией повышение активности холинацетилтрансферазы (ХАТ) — фермента, ответственного за синтез ацетилхолина (АХ). Однако L. Bird и соавт. (1979) не подтвердили эти данные.

На основании комплекса работ по изучению биохимических нарушений как основы патогенеза психических заболеваний, выполненных к настоящему времени во ВНИИ общей и судебной психиатрии им. В. П. Сербского, получены следующие результаты [Морозов Г. В., Анохина И. П., 1981]. При остром шизофреническом процессе важную патогенетическую роль играет накопление в крови ДА (превышение на 250—350%). При этом исследования показывают, что основное значение, очевидно, имеют связанные формы ДА, так как они плохо метаболизируются ферментами и не выделяются с мочой. Выявлено, что связанный ДА в крови больных шизофренией находится в комплексе с низкомолекулярными соединениями, возможно, пептидами, которые отсутствуют у здоровых людей. Причем этот комплекс (предположительно связанная форма ДА с нейропептидами), вероятно, обладает качественно новыми не только физико-химическими, но и биологическими свойствами, в том числе способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это подтверждает тот факт, что введение в желудочки мозга крыс комбинаций «ДА+нейропептиды» вызывает экспериментальную модель острого психотического состояния.

Проведенные авторами исследования дают основания предполагать, что изменения обмена ДА при шизофрении, по крайней мере в части случаев, обусловлены нарушениями эндогенной опиатной системы, так как фармакологическое воздействие на эту систему позволяет нормализовать уровень ДА в крови, что сопровождается значительным улучшением состояния больного. Однако это улучшение наблюдается не всегда, что заставляет думать также и о наличии других причин увеличения при шизофрении содержания ДА (и, возможно, его побочных продуктов обмена).

Нельзя исключить вероятной роли дефекта ферментов распада КА (в частности, МАО), который обнаруживается у многих больных шизофренией [Гамалея Н. Б., 1981; Murphy D., Wyatt R.„ 1972; Wyatt R. et al., 1978].

Это еще раз поднимает вопрос о химической гетерогенности шизофрении, когда при сходных клинических проявлениях заболевания химическая реактивность оказывается различной. Одним из важнейших путей, приводящих к увеличению у всех больных с активным шизофреническим процессом (сопровождающимся продуктивной симптоматикой, психомоторным возбуждением или кататонией) концентрации в крови и тканях КА, может явиться нарушение деятельности и метаболизма эндогенных опиатов и, возможно, других нейропептидов, имеющих тесную связь с симпатико-адреналовой системой.

В последние годы школой советских психиатров, а также рядом зарубежных авторов, достигнуты большие успехи в изучении иммунологических факторов биологического субстрата шизофрении. Доказано наличие у ряда психически больных характерных иммунологических нарушений, сопровождающихся изменениями в деятельности организма на различных уровнях — от клеточных мембран и внутриклеточных процессов до организма в целом. Обнаружение и изучение иммунологических нарушений при нервно-психических заболеваниях, как полагают, открывает новые подходы к пониманию некоторых звеньев патогенеза шизофрении и других психических заболеваний и к поиску новых путей их лечения [Коляскина Г. И., 1975; Семенов С. Ф., Могилина Н. П., 1975; Снежневский А. В., Вартанян М. Е., 1979]. .